Identificación de alteraciones neurológicas y metabólicas en la descendencia de ratas Wistar con síndrome metabólico inducido con dieta alta en fructosa

Abstract

Introducción. El síndrome Metabólico (SMet) constituye uno de los principales factores de riesgo para la morbilidad y mortalidad a nivel global, estrechamente asociado con estilos de vida no saludables. Actualmente afecta a aproximadamente una cuarta parte de la población mundial, y su prevalencia ha experimentado un incremento sostenido en las últimas décadas, consolidándose como una problemática prioritaria de salud pública. Entre los determinantes del SMet, el consumo excesivo de fructosa presente fundamentalmente en alimentos ultraprocesados y bebidas azucaradas ocupa un rol central. Este patrón alimentario se asocia con un incremento en la incidencia de alteraciones metabólicas tales como dislipidemia, resistencia a la insulina y acumulación de grasa visceral. El metabolismo hepático de la fructosa promueve estos desajustes, favoreciendo el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y aumentando significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares. El impacto del SMet no restringe al individuo adulto, sino que repercute directamente en las generaciones futuras. Durante la gestación, el metabolismo materno es determinante para el neurodesarrollo fetal. Alteraciones metabólicas inducidas por la ingesta elevada de azúcares añadidos, particularmente fructosa, generan un ambiente intrauterino adverso caracterizado por un estado proinflamatorio sistémico de bajo grado, aun en ausencia de signos clínicos manifiestos. Dicho ambiente puede comprometer la programación del desarrollo fetal, alterando tanto estructuras celulares como vías de señalización, lo que incrementa el riesgo de déficits posteriores en funciones cognitivas, regulación emocional y habilidades de socialización. Evidencia epidemiológica demuestra que un elevado porcentaje de mujeres en edad fértil consume regularmente productos procesados con fructosa agregada, condición que favorece la instalación de un perfil metabólico propio del SMet antes del embarazo. Esta situación representa un riesgo latente y frecuentemente subestimado en los controles prenatales. En consecuencia, la ingesta elevada de azúcares añadidos desde etapas tempranas de la vida y durante el período pregestacional podría inducir la aparición de SMet, condición que al instalarse en la mujer en edad fértil tendría efectos deletéreos sobre el neurodesarrollo de su descendencia. Diseño metodológico. 1. Validación del modelo animal: inducción del SMet en ratas Wistar nulíparas de dos meses de edad (generación F0) mediante suplementación con fructosa en el agua de bebida ad libitum durante diez semanas. 2. Obtención de la progenie (F1): apareamiento de ratas F0 una vez confirmada la instalación del SMet pregestacional inducido por fructosa. 3. Análisis bioquímico cerebral en F1: determinación del estado redox y parámetros de neuroinflamación mediante técnicas bioquímicas y moleculares en tejido cerebral. 4. Evaluación del neurodesarrollo en F1: análisis de parámetros antropométricos y registro de hitos del neurodesarrollo mediante batería de reflejos neonatales desde PN3 hasta PN21. 5. Caracterización conductual en F1: aplicación de pruebas de comportamiento para evaluar estado ansiógeno, memoria, cognición y sociabilidad en el período PN22-PN170. 6. Determinación de nocicepción térmica en F1: prueba de inmersión de la cola en agua a 55 °C en PN57 y PN124. Resultados. Este modelo experimental permitió identificar: 1. Alteraciones metabólicas en F0: incremento moderado del peso corporal y circunferencia abdominal; aumento en triglicéridos, colesterol total, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), ácido úrico e índices aterogénicos; modificaciones en la conducta alimentaria (disminución en la ingesta de alimento sólido y aumento en la ingesta de agua con fructosa); incremento del peso hepático y de la grasa abdominal, evaluados en el posparto. 2. Alteraciones bioquímicas cerebrales en F1: crías hembras PN1 presentaron aumento en la peroxidación lípidica (TBARS), mayor actividad de catalasa (CAT), sobreexpresión de superóxido dismutasa (SOD) e incremento en la expresión de la enzima proinflamatoria COX-2. 3. Retraso en hitos del neurodesarrollo en F1: en hembras, retraso en reflejos de agarre anterior y posterior, aversión al precipicio, reflejo de colocación de patas traseras y enderezamiento; en machos, retraso en reflejo de agarre anterior y colocación de patas traseras. 4. Alteraciones conductuales en F1: hembras con fenotipo ansiógeno, déficit en habilidades sociales y conducta neofóbica frente a objetos novedosos; machos con alteraciones en la memoria de retención y en las interacciones sociales. 5. Nocicepción térmica en F1: hembras con incremento sostenido de la latencia de respuesta nocifensiva (sacudida de cola) frente al estímulo calórico, registrado en PN57 y PN124. 6. Alteraciones metabólicas en F1: crías hembras PN170 con aumento significativo en grasa visceral y en niveles séricos de triglicéridos. Conclusiones. Los hallazgos de esta investigación aportan evidencia experimental original sobre la relación causal entre el consumo materno de fructosa en el período pregestacional, la instalación del SMet y la programación adversa del neurodesarrollo en la descendencia. Los resultados subrayan la necesidad de considerar elestado metabólico materno como un determinante clave en la salud neurológica de la progenie. Asimismo, evidencian la importancia de establecer estrategias preventivas que promuevan hábitos alimentarios saludables en mujeres en edad fértil, limitando el consumo de azúcares añadidos, en particular fructosa. El modelo experimental desarrollado constituye una herramienta válida para profundizar en los mecanismos moleculares, bioquímicos y conductuales que vinculan el SMet materno con los trastornos del neurodesarrollo. Además, los resultados poseen una proyección traslacional relevante, ya que fundamentan la implementación de programas educativos y de intervención nutricional destinados a reducir riesgos en salud materno- infantil. Desde una perspectiva social y económica, el impacto de los trastornos del neurodesarrollo es considerable: las familias deben afrontar terapias prolongadas, demandas de cuidado especializado y limitaciones laborales, mientras que los sistemas de salud y bienestar social absorben costos crecientes asociados a la atención de estos cuadros. Por ello, las intervenciones preventivas durante la etapa pregestacional no solo beneficiarían la salud de las futuras generaciones, sino que también disminuirían la carga socioeconómica. En conjunto, esta tesis refuerza la relevancia de abordar de manera integral los factores metabólicos y nutricionales pregestacionales como estrategia de salud pública sostenible, orientada a la prevención de trastornos neurológicos y al bienestar de las generaciones venideras.

Intruduction. Metabolic Syndrome (MetS) is one of the main risk factors for global morbidity and mortality, closely linked to unhealthy lifestyles. It currently affects approximately one quarter of the world’s population, and its prevalence has shown a sustained increase in recent decades, establishing itself as a major public health concern. Among the determinants of MetS, excessive fructose intake mainly from ultra-processed foods and sugary drinks plays a central role. This dietary pattern is associated with a higher incidence of metabolic alterations such as dyslipidemia, insulin resistance, and visceral fat accumulation. Hepatic fructose metabolism promotes these imbalances, favoring the development of type 2 diabetes mellitus and significantly increasing the risk of cardiovascular events. The impact of MetS is not limited to adulthood but directly affects future generations. During pregnancy, maternal metabolism is a determining factor for fetal neurodevelopment. Metabolic disturbances induced by high intake of added sugars, particularly fructose, create an adverse intrauterine environment characterized by a low- grade systemic proinflammatory state, even in the absence of overt clinical symptoms. Such an environment may compromise fetal developmental programming, altering both cellular structures and signaling pathways, thereby increasing the risk of subsequent deficits in cognitive functions, emotional regulation, and social skills. Epidemiological evidence shows that a high percentage of women of reproductive age regularly consume processed products containing added fructose, a condition that fosters the establishment of a metabolic profile typical of MetS even before pregnancy. This situation represents a latent risk often underestimated in prenatal care. Consequently, high intake of added sugars early in life and during the pregestational period may trigger the onset of MetS, a condition that, when present in women of childbearing age, exerts deleterious effects on their offspring’s neurodevelopment. Methodological Design. 1. Validation of the animal model: induction of MetS in two-month-old nulliparous Wistar rats (F0 generation) through fructose supplementation in drinking water ad libitum for ten weeks. 2. Generation of progeny (F1): mating of F0 rats once pregestational fructose- induced MetS was confirmed. 3. Brain biochemical analysis in F1: determination of redox state and neuroinflammation markers using biochemical and molecular techniques in brain tissue. 4. Neurodevelopmental assessment in F1: analysis of anthropometric parameters and recording of neurodevelopmental milestones through a battery of neonatal reflexes from PN3 to PN21. 5. Behavioral characterization in F1: behavioral tests to evaluate anxiety, memory, cognition, and sociability during PN22–PN170. 6. Assessment of thermal nociception in F1: tail immersion test at 55 °C on PN57 and PN124. Results. This experimental model allowed the identification of: 1. Metabolic alterations in F0: moderate increase in body weight and abdominal circumference; elevated triglycerides, total cholesterol, very-low-density lipoproteins (VLDL), uric acid, and atherogenic indexes; changes in feeding behavior (decreased solid food intake and increased fructose water intake); increased liver weight and abdominal fat assessed postpartum. 2. Brain biochemical alterations in F1: PN1 female pups showed increased lipid peroxidation (TBARS), higher catalase (CAT) activity, overexpression of superoxide dismutase (SOD), and increased expression of the proinflammatory enzyme COX-2. 3. Delayed neurodevelopmental milestones in F1: in females, delays in forelimb and hindlimb grasp reflexes, cliff aversion, hindlimb placing, and righting reflex; in males, delays in forelimb grasp and hindlimb placing reflexes. 4. Behavioral alterations in F1: females exhibited an anxiogenic phenotype, deficits in social skills, and neophobic behavior toward novel objects; males showed impairments in retention memory and social interactions. 5. Thermal nociception in F1: females showed a sustained increase in nocifensive response latency (tail flick) to thermal stimulus at PN57 and PN124. 6. Metabolic alterations in F1: PN170 female offspring displayed significantly increased visceral fat and serum triglyceride levels. Conclusions. The findings of this research provide original experimental evidence of the causal relationship between maternal fructose intake during the pregestational period, the onset of MetS, and the adverse programming of neurodevelopment in offspring. The results highlight the need to consider maternal metabolic status as a key determinant of progeny neurological health. They also underscore the importance of implementing preventive strategies that promote healthy eating habits among women of reproductive age, limiting the intake of added sugars, particularly fructose. The experimental model developed here constitutes a valid tool to further explore the molecular, biochemical, and behavioral mechanisms linking maternal MetS to neurodevelopmental disorders. Moreover, the findings have relevant translational implications, supporting the implementation of educational programs and nutritional interventions aimed at reducing maternal–child health risks. From a social and economic perspective, the impact of neurodevelopmental disorders is considerable: families face prolonged therapies, demands for specialized care, and work limitations, while healthcare and social welfare systems bear increasing costs associated with these conditions. Preventive interventions during the pregestational stage would not only improve the health of future generations but also reduce the socioeconomic burden. Taken together, this thesis reinforces the importance of comprehensively addressing pregestational metabolic and nutritional factors as a sustainable public health strategy aimed at preventing neurological disorders and fostering the well-being of future generations.