Estudio del efecto del geraniol como antioxidante y su impacto en modelos de Parkinson en Caenorhabditis elegans

Abstract

El objetivo general de este proyecto fue evaluar la actividad antiproteotóxica del aceite esencial geraniol, componente natural de diversas plantas aromáticas. Utilizamos modelos establecidos de enfermedad de Parkinson (EP) en Caenorhabditis elegans, para estudiar el efecto de este aceite en el desarrollo y la progresión de dicha patología. La prolongación de la longevidad es uno de los logros más notables de la ciencia. De la mano de estos avances surgen nuevos desafíos como el aumento en la prevalencia de patologías asociadas a la edad como son los trastornos neurodegenerativos (ND). Actualmente no existen tratamientos farmacológicos curativos para estas enfermedades. Si bien los mecanismos subyacentes a la muerte celular propia de las distintas enfermedades ND podrían ser múltiples (1), el común denominador parece ser la alteración en la proteostasis con acumulación de proteínas mal plegadas, que de no resolverse, conduce a la disfunción y muerte celular. Este es el caso de la EP donde alteraciones en la proteína α-sinucleína (α-sin) forma agregados que se vuelven tóxicos para la célula, estos agregados son conocidos como cuerpos de Lewy (2, 3, 4). Diversos factores, especialmente el estrés oxidativo y el daño mitocondrial han sido identificados como factores críticos en la patogénesis de las enfermedades ND (5). Por razones aún desconocidas, los sistemas de protección celulares resultan insuficientes para detener la agregación proteica. Estos mecanismos se encuentran altamente conservados en todo el reino animal (6). El nematodo de vida libre C. elegans es ampliamente utilizado en investigación biomédica en todo el mundo (7, 8). Este organismo presenta numerosas ventajas ya que es posible realizar ensayos genéticos, farmacológicos, de microscopía y de ARN de interferencia (ARNi), para el silenciamiento específico de genes de manera muy sencilla. Además, existe un banco de cepas (Caenorhabditis Genetic Center, CGC) donde se puede acceder fácilmente a animales transgénicos y knock-out. El alto nivel de homología entre los genes de C. elegans y mamíferos (incluyendo proteínas involucradas en la respuesta a estrés, autofagia, etc.) sugiere que la gran mayoría de los procesos estudiados en este organismo son universales (9, 10, 11).En esta tesis aprovechamos las ventajas de C. elegans para evaluar el potencial antiproteotóxico del geraniol en modelos de enfermedades neurodegenerativas. Los resultados obtenidos indican que el geraniol, en concentraciones adecuadas, tiene un efecto protector sobre el estrés oxidativo sin presentar efectos deletéreos sobre los animales. Además, se determinó que el geraniol presenta una mejoría en el fenotipo descoordinado de gusanos modelos de EP y que puede disminuir la presencia de agregados de α-sin protetóxicos mediante mecanismos desconocidos y sobre los cuales es necesario ahondar posteriormente. Este plan es parte del proyecto general del laboratorio de Neurobiología de Invertebrados. Nuestro objetivo a largo plazo es entender los mecanismos moleculares involucrados en la formación de agregados proteotóxicos y su modulación farmacológica en un organismo completo como C. elegans. Teniendo en cuenta la universalidad de los mecanismos moleculares involucrados, creemos que estos estudios podrían resultar relevantes para entender procesos similares en otros organismos.