Estudio de parámetros de diseño en aerocámaras para la administración de medicamentos inhalables

Abstract

El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son algunas de las principales enfermedades crónicas que afectan a niños y adultos. Estas enfermedades no tienen cura, por lo que un tratamiento adecuado es crucial para prevenir y controlar los episodios clínicos. En particular, la administración de medicamentos por inhalación es recomendada, ya que estos actúan directamente en el sitio de acción, minimizando la distribución sistémica y los efectos secundarios. Debido a la dificultad de realizar la técnica de inhalación de manera correcta, se recomienda que los inhaladores de dosis medida se utilicen combinados con aerocámaras. Las aerocámaras permiten el flujo controlado del fármaco desde el inhalador hacia el paciente solo durante la inhalación, mediante una válvula unidireccional de baja resistencia. Además de facilitar la coordinación entre la acción del inhalador y la respiración, las aerocámaras mejoran la distribución y cantidad de medicamento que llega a las vías respiratorias inferiores y reducen la velocidad del aerosol, lo que disminuye el impacto y la deposición del medicamento en la orofaringe. Varios factores pueden afectar el rendimiento de una aerocámara, como características de diseño (por ejemplo, volumen, forma, carga electrostática), compatibilidad con el inhalador adjunto y la interacción usuario-dispositivo. El objetivo global de la presente Tesis doctoral es comprender el funcionamiento y las variables clave en el diseño de aerocámaras para la administración de aerosoles inhalables, con el fin de optimizar su eficacia, maximizar la llegada de fármaco al sistema respiratorio y mejorar la experiencia de uso fundamentalmente en términos de facilidad en su mantenimiento. Para ello, el trabajo se centra en estudiar diferentes diseños de aerocámaras y evaluar su rendimiento para la entrega de fármacos inhalables. Se utilizan métodos avanzados de modelado matemático, simulaciones computacionales y estudios experimentales específicos para evaluar aerosoles, de modo tal de comprender el comportamiento de las partículas y optimizar el diseño de la cámara para mejorar los resultados terapéuticos y la experiencia del usuario. El trabajo comienza con el desarrollo de un modelo matemático que predice con precisión la distribución de tamaño de partículas generadas por el IDM, validado con datos experimentales obtenidos por difracción láser. Los ensayos experimentales en impactador demostraron que el uso de aerocámaras mejora significativamente la calidad del aerosol al reducir el depósito orofaríngeo y aumentar la fracción de partículas finas. Además, se presenta el primer estudio del rendimiento aerodinámico de las aerocámaras de origen nacional. Este análisis exhaustivo de aerocámaras comerciales demostró que el diseño de la válvula y postválvula es un factor crítico en el rendimiento de las mismas. Las simulaciones CFD validaron estos hallazgos, mostrando que la mayor deposición de partículas ocurre en estas zonas. Finalmente, se propone un prototipo de aerocámara con un rendimiento mejorado en cuanto a la calidad del aerosol emitido y destacando un diseño modular que facilita su mantenimiento y limpieza. A continuación, se presenta brevemente el contenido de cada capítulo: En el Capítulo 1 se presenta el contexto y la relevancia de las aerocámaras en la administración de medicamentos inhalables. Se discuten los desafíos actuales y los objetivos de la investigación. En el Capítulo 2 se describen las aerocámaras comerciales a estudiar, los materiales utilizados en los ensayos experimentales y la metodología experimental empleada para evaluar la performance de inhaladores de dosis medida y aerocámaras. En el Capítulo 3 se desarrolla un modelo matemático para predecir la distribución de tamaño de partículas del aerosol generado por un inhalador de dosis medida. El modelo se valida con datos experimentales. Mediante simulaciones con el modelo validado y ensayos experimentales, se describe la distribución de tamaño de partícula generada por un inhalador. En el Capítulo 4 se describe un modelo de fluidodinámica computacional (CFD) para simular el flujo de aire y partículas en el interior de las aerocámaras. Se identifican los parámetros que presentan mayor influencia en los resultados del dispositivo. El modelo CFD desarrollado se utiliza en los capítulos siguientes para evaluar y comparar aerocámaras. En el Capítulo 5 se realiza un análisis teórico-experimental de diferentes aerocámaras comerciales. Los resultados experimentales muestran que las VHC disminuyen en más de un 50% la dosis emitida con respecto a un inhalador solo. Sin embargo, mejoran la calidad del aerosol al aumentar significativamente la fracción de partículas finas. Las simulaciones CFD muestran que la válvula es uno de los factores principales que afecta el rendimiento de las aerocámaras. En el Capítulo 6 se presenta un prototipo de aerocámara diseñado para evaluar el impacto de diferentes variables de diseño en la performance aerodinámica, contribuyendo así a una comprensión más profunda y precisa de la influencia de dichas modificaciones en el contexto de la investigación. Se estudia principalmente el diseño de la válvula, explorando diferentes geometrías y configuraciones. El diseño se complementa mediante un concepto de estructura modular que facilita su limpieza, transporte y mantenimiento. En el Capítulo 7 se resumen los resultados más destacables y se presentan las futuras líneas de investigación en las que debería orientarse el estudio de las aerocámaras. En conclusión, esta Tesis contribuye a la comprensión integral del rendimiento aerodinámico y el diseño de las aerocámaras utilizadas en terapéutica y proporciona lineamientos que pueden guiar el desarrollo de nuevos dispositivos eficaces para la administración de medicamentos inhalables.

Asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are among the major chronic diseases affecting children and adults. These diseases are incurable, so adequate treatment is crucial to prevent and control clinical episodes. In particular, the administration of medications by inhalation is recommended, since they act directly at the site of action, minimizing systemic distribution and side effects. Due to the difficulty of performing the inhalation technique correctly, it is recommended that pressurized metered-dose inhalers (pMDIs) be used in combination with Valved Holding Chambers (VHCs). These devices allow controlled flow of the drug from the inhaler to the patient only during inhalation, using a low-resistance one-way valve. In addition to facilitating coordination between the inhaler action and breathing, VHCs improve the distribution and amount of drug reaching the lower airways and reduce the velocity of the aerosol, which decreases the impact and deposition of drug in the oropharynx. Several factors can affect the performance of an VHC, such as design features (e.g., volume, shape, electrostatic charge), compatibility with the attached inhaler, and user-device interaction. The overall objective of this doctoral thesis is to understand the operation and key variables in the design of Valved Holding Chambers for the administration of inhalable aerosols, in order to optimize their effectiveness, maximize the delivery of drugs to the respiratory system and improve the user experience, fundamentally in terms of ease of maintenance. For this, the work focuses on studying different VHCs design and evaluating their performance for the delivery of inhalable drugs. Advanced mathematical modeling methods, computational simulations, and targeted experimental studies are used to evaluate aerosols in order to understand particle behavior and optimize chamber design to improve therapeutic outcomes and user experience. The study begins with the development of a mathematical model that accurately predicts the particle size distribution generated by the IDM, validated using experimental data obtained by laser diffraction. Experimental impactor tests showed that using VHCs significantly enhances aerosol quality by reducing oropharyngeal deposition and increasing the fine particle fraction. Additionally, this work presents the first study on the aerodynamic performance of nationally produced spacers. This comprehensive analysis of commercial VHCs demonstrated that the valve and post valve design are critical factors in performance. CFD simulations validated these findings, showing that the highest particle deposition occurs in these areas. Finally, a VHC prototype is proposed with improved aerosol quality performance, featuring a modular design that facilitates maintenance and cleaning. The content of each chapter is briefly presented below: In Chapter 1, the context and relevance of VHCs in the administration of inhalable medications are presented. Current challenges and research objectives are discussed. In Chapter 2, the commercial VHCs to be studied are described, along with the materials used in the experimental tests and the experimental methodology employed to evaluate the performance of pMDIs and spacers. In Chapter 3, a mathematical model is developed to predict the particle size distribution of the aerosol generated by a pMDI. The model is validated with experimental data. Through simulations with the validated model and experimental tests, the particle size distribution generated by an inhaler is described. In Chapter 4, a computational fluid dynamics (CFD) model is described to simulate the flow of air and particles inside the VHCs. The parameters that have the greatest influence on the results of the device are identified. The CFD model developed is used in the following chapters to evaluate and compare VHCs. In Chapter 5, a theoretical-experimental analysis of different commercial VHCs is performed. Experimental results show that VHCs decrease the emitted dose by more than 50% with respect to an inhaler alone. However, they improve aerosol quality by significantly increasing the fine particle fraction. CFD simulations show that the valve is one of the main factors affecting the performance of VHCs. In Chapter 6, a prototype VHC designed to evaluate the impact of different design variables on aerodynamic performance is presented, thus contributing to a deeper and more accurate understanding of the influence of such modifications in the context of research. The valve design is mainly studied, exploring different geometries and configurations. The design is complemented by a modular structure concept that facilitates cleaning, transport and maintenance. In Chapter 7, the most relevant results are summarized and future lines of research in which the study of VHCs should be oriented are presented. In conclusion, this Thesis contributes to the comprehensive understanding of the aerodynamic performance and design of Valved Holding Chambers used in therapeutics and provides guidance that can guide the development of new effective devices for the administration for inhalable drug delivery.