Síntesis de nuevos materiales para el transporte y la liberación prolongada de fármacos

Abstract

Para que un fármaco ejerza un efecto clínico, debe actuar dentro de un margen terapéutico. Existen muchos fármacos que, por sus características químicas, poseen propiedades biofarmacéuticas inadecuadas, como baja solubilidad y permeabilidad. Para mejorar estas características y controlar que se mantengan dentro de los límites terapéuticos pueden utilizarse nanotransportadores. Los hidróxidos dobles laminares (HDL) son materiales prometedores para este tipo de aplicaciones. Su estructura deriva de la sustitución isomórfica de la brucita (Mg(OH)2), donde cierta cantidad de Mg es reemplazado por un metal trivalente, generando una carga estructural positiva en la lámina del HDL. Para mantener la neutralidad, estas cargas positivas son neutralizadas con aniones que se ubican entre las láminas de la estructura. Los HDL son representados por la siguiente fórmula: [M1-x2+ Mx3+ (OH)2] Ax/nn-.mH2O donde M2+ y M3+ son los iones divalentes y trivalentes respectivamente y An- es el anión interlaminar. Éste, puede ser un fármaco, el cual es intercalado en la estructura del HDL para neutralizar las cargas. Los HDL pueden sintetizarse por diferentes métodos: coprecipitación, reconstrucción e intercambio iónico. En este trabajo de tesis se sintetizaron complejos de diferentes fármacos como vancomicina, ciprofloxacina y valproato de sodio con un HDL a través de diferentes métodos. Las muestras sintetizadas fueron caracterizadas por diferentes técnicas para tener un abordaje integral, como difracción de rayos X, espectroscopia IR, microscopia electrónica de barrido y de transmisión, movilidad electroforética, entre otras. Los análisis demostraron la formación de la estructura del HDL en todos los casos, pero con algunas consideraciones en cuanto a la disposición de cada fármaco en esa estructura: la vancomicina y parte de la ciprofloxacina quedaron adsorbidas en la superficie externa y la parte restante de ciprofloxacina y el valproato de sodio lograron intercalarse dentro del HDL, ocupando las superficies internas de las partículas. Para la vancomicina se observan diferentes comportamientos cinéticos según el método de síntesis, donde la liberación del principio activo en la muestra obtenida por coprecipitación ocurre principalmente como consecuencia de la disolución de la estructura del HDL, fenómeno que no se observa en la muestra obtenida por reconstrucción. Para la muestra con ciprofloxacina se observa que a pH ácidos la liberación del fármaco se da por la disolución del HDL mientras que a valores de pH neutros-básicos depende del intercambio iónico o desorción de la droga del HDL. Y para el caso del sólido con valproato, la liberación del mismo depende exclusivamente del intercambio que se produce con los aniones presentes en la solución. Debido a la sensibilidad de los HDL en medios ácidos sería necesario algún tipo de recubrimiento entérico que los proteja de esa degradación. Es importante destacar algunas consideraciones respecto a las características fisicoquímicas que deben poseer los fármacos a la hora de seleccionarlos para su estudio con un HDL: • Deben ionizarse negativamente a los valores de pH de síntesis; • Deben ser estables y evitar su degradación en las condiciones de síntesis; • Mientras mayor sea la relación carga/tamaño de la molécula se lograrán mejores resultados con respecto al intercalado del fármaco.

Drugs must act within a therapeutic framework in order to exert a clinical effect. Many drugs possess inadequate biopharmaceutical properties, such as low solubility and permeability, due to their chemical characteristics. Nanocarriers can be employed to improve these characteristics and ensure that the drugs remain within therapeutic limits. Layered double hydroxides (LDHs) are promising materials for such applications. Their structure derives from the isomorphic substitution of brucite (Mg(OH)2), where a certain amount of Mg(II) is replaced by a trivalent metal, generating a positive structural charge in the LDH layer. To maintain neutrality, these positive charges are neutralized with anions located between the layers of the structure. LDHs can be represented by the following formula: [M1-x2+ Mx3+ (OH)2] Ax/nn-.mH2O where M2+ and M3+ are divalent and trivalent ions respectively and An- is the interlayer anion. The interlayer anion can be a drug, which is intercalated into the LDH structure to neutralize the positive charges. LDHs can be synthesized through different methods: coprecipitation, reconstruction, and ion exchange. In this thesis, complexes of different drugs such as vancomycin, ciprofloxacin, and sodium valproate were synthesized with an LDH using various methods. All synthesized samples were characterized using different techniques to obtain a comprehensive approach, including X-ray diffraction, IR spectroscopy, scanning electron microscopy, transmission electron microscopy, and electrophoretic mobility, among others. The analyses demonstrated the formation of the LDH structure in all cases, but with some differences regarding the arrangement of each drug within that structure: vancomycin and a portion of ciprofloxacin were adsorbed on the external surface, while the remaining part of ciprofloxacin and sodium valproate were successfully intercalated into the LDH, occupying the internal surfaces of the crystallites. Different kinetic behaviors were observed for vancomycin depending on the synthesis method, where the release of the active principle in the coprecipitation sample occurred mainly due to the dissolution of the LDH structure, a phenomenon not observed in the reconstruction sample. For the ciprofloxacin sample, drug release at acid pH was due to LDH dissolution, while at neutral to basic pH values, it depended on ion exchange or desorption of the drug from the LDH. In the case of the solid with valproate, its release depended exclusively on the exchange with the anions present in the solution. Due to the sensitivity of LDHs to acidic environments, some enteric coating would be necessary to protect them from degradation. It is important to highlight some considerations regarding the physicochemical characteristics that drugs must possess when selecting them for study with LDHs: • Drugs should ionize negatively at the pH values of synthesis. • They should be stable and avoid degradation under synthesis conditions. • Better results in terms of drug intercalation can be achieved with a higher charge-to-size ratio of the molecule of interest.