Complejos supramoleculares, en volumen y en interfaces, con potencial aplicación en Nanomedicina

Abstract

La nanotecnología ha permitido avanzar sobre cuestiones que parecían impen- sadas, abriendo un nuevo campo de investigación básica y tecnológica. Su aplicación en la medicina no ha sido una excepción y la fabricación de sistemas nanoestructurados para transporte y liberación controlada de fármacos ha surgido como una alternativa promisoria para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer o el Alzheimer. Sin embargo, la diversidad de las patologías de paciente a paciente provocan que se deba tener un control preciso de la ingeniería de estos nanotransportadores de forma de dar versatilidad y eficiencia a los tratamientos. Dentro de la variedad de estos sistemas emergen los complejos basados en polímeros ya que debido a su biocompatibilidad, so- lubilidad y potencial responsividad a estímulos se convierten en excelentes candidatos para su aplicación en nanomedicina. Por ello, este trabajo de tesis se aboca al estudio de mezclas en solución acuosa de polielectrolitos y moléculas pequeñas de diversa índole, tales como tensoactivos, sales o agentes terapéuticos; junto con los complejos nanoestructurados que surgen de la misma. Por un lado se pretende abordar una caracterización fisicoquímica del proceso de ensamblado y las propiedades de los complejos resultantes; y por otro evaluar su utilización potencial como nanotransportadores de fármacos. Para tal fin, se han utilizado una gran diversidad de técnicas experimentales, tanto para caracterización volumétrica como interfacial. Entre ellas se destaca la implementación de la técnica de Efecto Kerr Electroóptico desarrollada en el curso de esta tesis. En primer lugar se utilizará un sistema compuesto de polielectrolitos aniónicos y la droga anticancerosa hidrocloruro de doxorrubicina para determinar las propiedades dieléctricas locales en sistemas de multicapas de polielectrolitos. También se presenta- rán dos sistemas responsivos a pH. El primero, mezcla de ácido poliacrílico (PAA) y el tensoactivo catiónico no comercial Gemini 12-2-12, se caracterízará en superficie y en volumen demostrándose que las interacciones polímero-surfactante dominan y determi- nan la estructura de agregados. Los mismos pueden ser modulados con el pH de forma de obtener un sistema responsivo a estímulos. El segundo sistema responsivo surge de la mezcla de hidrocloruro de polialilamina (PAH) y sales de polifosfato. A través de caracterizaciones morfológicas y termodinámicas se explicará y concluirá que la canti- dad de grupos fosfato es determinante en la responsividad; obteniéndose nanopartículas con distintos rangos de estabilidad frente al pH. Finalmente, como sistema modelo de terapias génicas, se mostrarán resultados de un sistema mezcla de ácido desoxirribonu- cléico (ADN) con un tensoactivo catiónico como el bromuro de dodeciltrimetilamonio (DTAB). El proceso de ensamblado y las interacciones que las producen en conjunto con las variaciones morfológicas se seguirán con Efecto Kerr Electroóptico.

Nanotechnology has made possible to advance on issues that years ago seemed unthinkable, opening up a new field for scientific and technological research. Its appli- cation in medicine has not been the exception and the manufacture of nanostructured systems for transport and controlled release of drugs has emerged as a promising alter- native to treatment of diseases such as cancer or Alzheimer. However, pathologies varies from patient to patient and consequently, the engineering of these nanocarriers must be precisely controlled in order to give versatility and efficiency to the treatments. Within the variety of carriers, polymer-based complexes emerge; due to their biocompatibility, solubility and potential responsiveness to stimuli they become plausible candidates for their application in nanomedicine. Therefore, this thesis work focuses on the study of mixtures in aqueous solution of polyelectrolytes and small molecules of various kinds, such as surfactants, salts or therapeutic agents, together with the nanostructured complexes that arise from them. On the one hand, it is intended to get a physicochemical characterization of the assembly process and the properties of the resulting complexes; and on the other hand, to evaluate their potential as drug nanocarriers. To achive this aim, a wide range of experimental techniques have been used, both for volumetric and interfacial characterization. Among them, the implementation of the Electrooptical Kerr Effect technique developed during the course of this thesis stands out. Firstly, a system composed of anionic polyelectrolytes and an anticancer drug, Doxorubicin hydrochloride, will be used to determine local dielectric properties in poly- electrolyte multilayer systems. Then, two pH-responsive systems will be presented. The first one, a mixture of polyacrylic acid (PAA) and a non-commercial cationic surfactant Gemini 12-2-12, will be characterized in surface and volume, showing that polymer- surfactant interactions dominate and determine the aggregate structure. They can be modulated by pH in order to obtain a stimuli-responsive system. The second one, com- posed of polyallylamine hydrocholoride (PAH) and several polyphosphate salts; through morphological and thermodynamic characterizations it will be shown and explained that the amount of phosphate groups is determinant in the responsivity; obtaining nanopar- ticles with different ranges of stability against pH. Finally, As a model system for gene therapies, results of a mixed system of deoxyribonucleic acid (DNA) with a cationic surfactant such as dodecyltrimethylammonium bromide (DTAB) will be shown. The assembly process and the interactions involved, together with morphological variations will be followed by electro-optical Kerr effect.