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Título : Modelado predictivo de sistemas complejos para informática molecular : desarrollo de métodos de selección y aprendizaje de características en presencia de incertidumbre
Autor(es) : Cravero, Fiorella
Director(es) : Ponzoni, Ignacio
Díaz, Mónica Fátima
Fecha de publicación : 2020
Resumen : En la actualidad existe una necesidad creciente de guiar el descubrimiento in silico de nuevos polímeros industriales mediante enfoques de Aprendizaje Maquinal supervisado que identifiquen correlaciones estructura-propiedad a partir de la información contenida en bases de datos de materiales, donde cada uno de estos está caracterizado mediante Descriptores Moleculares (DMs). Estas correlaciones se conocen como Modelos de Relación Cuantitativa Estructura-Actividad/Propiedad (QSAR/QSPR, por las siglas en inglés de Quantitative Structure-Activity/Property Relationship) y pueden ser empleadas para predecir propiedades de interés previo a la etapa de síntesis química, contribuyendo de este modo a acelerar el diseño de nuevos materiales y reducir sus costos de desarrollo. El modelado QSAR/QSPR ya ha sido ampliamente empleado en Informática Molecular para el Diseño Racional de Fármacos asistido por computadoras. Sin embargo, los materiales poliméricos son significativamente más complejos que las moléculas pequeñas como las drogas, dado que están integrados por colecciones de macromoléculas compuestas por miles de cadenas que, a su vez, se forman por la unión de cientos de miles de Unidades Repetitivas Estructurales (UREs). Estas cadenas poseen diferentes pesos moleculares (o largos de cadena) y, a su vez, aparecen con distintas frecuencias dentro de cada material. Este fenómeno, conocido como polidispersión, es la principal razón de que muchas aproximaciones informáticas desarrolladas para el diseño racional de fármacos no sean directamente aplicables, ni lo suficientemente efectivas, en el ámbito de la Informática de Polímeros. El objetivo general de esta tesis es contribuir con soluciones para distintas cuestiones relativas a la representación computacional y algoritmia que surgen durante el modelado QSPR de propiedades de polímeros polidispersos de alto peso molecular, con especial énfasis en el tratamiento del problema de selección de descriptores moleculares. Las variaciones en la frecuencia de las cadenas de diferentes largos hacen que la descripción de la estructura de un material polimérico contenga incertidumbre, en contraste con lo que sucede en la caracterización estructural típica de una molécula pequeña. No obstante esto, debido a la complejidad de modelar esta incertidumbre, la mayoría de los estudios QSAR/QSPR han utilizado hasta ahora modelos moleculares simples y univaluados, es decir, calculan los descriptores moleculares para una única instancia de peso, de entre todas las posibles cadenas que conforman un material. En particular, la casi totalidad de estos estudios usan descriptores calculados sobre una única URE, sin tener en cuenta la polidispersión. En tal sentido, esta tesis propone investigar distintas alternativas de selección y aprendizaje de características para modelado QSPR con incertidumbre, que exploren la efectividad de otras representaciones computacionales más realistas para los materiales poliméricos. En primer lugar, se presenta una metodología híbrida que emplea tanto algoritmos de Selección de Características como de Aprendizaje de Características, a fin de evaluar la máxima capacidad predictiva que se puede alcanzar con la tradicional representación univaluada URE. En segundo lugar, se proponen nuevas representaciones univaluadas, basadas en pesos moleculares promedios, denominadas como modelos moleculares Mn y Mw, cuyas capacidades para inferir modelos QSPR son contrastadas con el modelo molecular URE. La siguiente alternativa propuesta estudia una representación computacional trivaluada, basada en la integración de los modelos moleculares univaluados URE, Mn y Mw en una única base de datos, la cual permite capturar parcialmente el fenómeno de la polidispersión. Esta caracterización computacional logra mejorar la generalizabilidad de los modelos QSPR obtenidos durante el proceso aprendizaje supervisado, en comparación con los inferidos mediante enfoques de representación univaluados. Sin embargo, esta nueva representación sigue sin contemplar las frecuencias de aparición de los distintos largos de cadena dentro de un material. Por último, como contribución final de esta tesis se propone una representación computacional multivaluada, basada en el perfil polidisperso real de un material, donde cada descriptor queda caracterizado por una distribución probabilística discreta. En este contexto, las técnicas de selección de características empleadas para representaciones univaluadas ya no resultan aplicables, y surge la necesidad de contar con algoritmos que permitan operar sobre este nuevo modelo molecular. Como consecuencia de esto, se presenta el diseño e implementación de un algoritmo para selección de características multivaluadas. Este nuevo método, FS4RVDD (como sigla de su nombre en inglés Feature Selection for Random Variables with Discrete Distribution), logra un desempeño prometedor en todos los escenarios experimentales ensayados en estas investigaciones.
Nowadays, there is an increasing need to lead the in silico discovery of new industrial polymers through supervised Machine Learning approaches that identify structure-property correlations from the information contained in material databases, where each of them is characterized by Molecular Descriptors (MDs). These correlations are known as Quantitative Structure-Activity/Property Relationship models (QSAR/QSPR). They can be used to predict desirable properties of new materials before the synthesis stage, contributing to accelerate the design of new materials and to reduce the associated development costs. QSAR/QSPR modeling is widely used in Molecular Informatics for Computer-Aided Drug Design. However, polymeric materials are significantly more complex than small molecules such as drugs, since they are collections of macromolecules that consist of a large number of structural repetitive units (SRUs) linked together in thousands of chain-like structures. These chains have different molecular weights (or lengths) and, in turn, they appear with different frequencies within each material. This phenomenon, known as polydispersity, is the main reason why many approaches developed for rational drug design are neither directly applicable nor sufficiently effective in the field of Polymer Informatics. The main objective of this thesis is to contribute with solutions for various issues related to computational representation and algorithm development that arise during the QSPR modeling of properties of high molecular weight polydisperse polymers, with special emphasis on the Feature Selection problem. Because of frequency variations in the different chain lengths, the characterization of the polymeric material structure contains uncertainty, in contrast with the typical structural characterization of a small molecule. However, to deal with the uncertainty that introduces the polydispersity of polymeric materials, most of the QSAR/QSPR studies, until now, have used simple and univalued molecular models, that is, they calculate the molecular descriptors for a single instance of weight among all the possible chains that constitute a material. In particular, most QSPR studies use descriptors calculated on a single SRU, regardless of polydispersity. In this context, the present thesis proposes to investigate different alternatives of Feature Selection and Feature Learning for QSPR modeling with uncertainty that explore the effectiveness of more realistic computational representations for polymeric materials. First, a hybrid methodology that uses MDs from both Feature Selection and Feature Learning algorithms is presented to evaluate the maximum predictive capability the traditional univalued representation (URE) can achieved. Then, new univalued representations based on average molecular weights are proposed, called Mn molecular model and Mw molecular model, whose capabilities to infer QSPR models are contrasted with the URE molecular model ones. The other alternative computational representation proposes is trivalued MDs, based on the integration of URE, Mn, and Mw univalued molecular models into a single database. This representation partially captures the polydispersity inherent to polymers. This computational characterization improves the generalizability of QSPR models obtained during the supervised learning process, compared to those inferred through univalued representation approaches. However, this new trivalued representation still does not contemplate the frequencies of appearance of the different chain lengths within a material. Finally, this thesis contributes with a multivalued computational representation based on the actual polydisperse profile of a material, in which each descriptor is characterized by a probabilistic discrete distribution. In this context, the Feature Selection techniques used for univalued representations are no longer applicable, and there is a need for algorithms to deal with this new multivalued molecular model. To face this need, both the design and implementation of an algorithm for the selection of multivalued features are presented here. This new method is called Feature Selection for Random Variables with Discrete Distribution (FS4RVDD), and it achieves a promising performance in all the experimental scenarios tested in these investigations.
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URI : http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/5160
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