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Título : Síntesis de nuevos análogos del calcitriol (1a, 25-dihidroxivitamina D_3) fósforo funcionalizados : estudio de una nueva metodología para la formación del sistema triénico
Autor(es) : Mascaró, Evangelina
Director(es) : Vitale, Cristian Alejandro
Co-director(es) : Radivoy, Gabriel Eduardo
Palabras clave : Química; Análogos del calcitriol; Sistema triénico
Fecha de publicación : 2011
Resumen : En la presente Tesis Doctoral se describe la síntesis, caracterización y evaluación biológica de EM1, un nuevo tipo de análogo del Calcitriol, forma hormonal de la vitamina D3. EM1 presenta como principales características, una cadena lateral modificada como un alquinilfosfonato que, restringe la libertad conformacional de la misma y limita la acción de la 24-hidroxilasa, responsable del catabolismo de dicha hormona. Además muestra una actividad biológica destacable ya que posee, por un lado, efectos antiproliferativos in vitro en varias líneas celulares cancerosas, y por otro, muestra ser selectivo ejerciendo su acción antiproliferativa sólo en la línea celular cancerosa de Sarcoma de Kaposi. Así mismo, en lo que se refiere a la actividad calcémica, principal limitación de los aná-logos con potencial aplicación terapéutica, EM1 no presentó efectos hipercalcemiantes in vivo en ratones, tanto en la dosis efectiva in vitro como en dosis superiores. El perfil biológico relevante de EM1 fue evaluado en el Laboratorio de Biología Básica del Cáncer, dirigido por los Dres. María Marta Facchinetti y Alejandro Curino (INIBIBB, Bahía Blanca), donde se aborda además el estudio de los mecanismos de acción de dicho análogo así como ensayos en modelos animales de experimentación en cáncer. Se describe la estrategia utilizada para la selección y construcción de la cadena lateral, tanto en su longitud como en la metodología con la que se incorpora la funcionalidad de fósforo. La cadena lateral se sintetiza en 5 pasos con un rendimiento global exce-lente (40%), y resulta ser un carbono más corta originando el triple enlace a través de métodos reproducibles y con buenos rendimientos; como ser la reacción de Corey-Fuchs para ge-nerar el alquinilfosfonato que emula la posición C25 del calci-triol. Por otra parte, se detallan los métodos elegidos para la preparación de los precursores del biciclo CD, como el diol de Inhoffen y del óxido de fosfina correspondiente al anillo A, así como el tipo de acoplamiento que permite construir el sistema triénico de dicho análogo a través de la reacción de Wittig-Horner, constituyendo un método eficiente y convergente para la síntesis de este tipo de análogos. Se estudiaron modifi-caciones estructurales sobre el sistema del alquinilfosfonato, mediante reacciones de reducción y de carbocupración en presencia o ausencia del sistema triénico, con el propósito de evaluar la posibilidad de generar bibliotecas de análogos que permitan realizar estudios que relacionen estructura con actividad. Por otra parte, se describen los estudios realizados para encontrar nuevas herramientas sintéticas que permitan acceder a las subunidades de la vitamina D, como ser el sistema triénico o la cadena lateral, empleando nanopartículas metálicas. En particular, las nanopartículas de titanio genera-das a través del sistema TiCl4-Li-areno(cat.), resultan ser eficientes en reacciones de homoacoplamiento de compuestos carbonílicos, permitiendo obtener sistemas olefínicos cíclicos, alicíclicos, y poliolefínicos conjugados. La metodología empleada presentó limitaciones en los acoplamientos cruzados para una serie de compuestos carbonílicos, por lo que no pudo aplicarse en forma directa para la construcción del sistema triénico de la vitamina. Finalmente, se describe la cicloadición 1,3-dipolar de azidas y alquinos terminales catalizada por na-nopartículas de cobre preparadas in situ a través del sistema CuCl2-Liareno(cat.), para rendir 1,2,3-triazoles con excelente regioselectividad. Este sistema fue aplicado exitosamente para el desarrollo de una nueva metodología que permite incorporar un triazol y un fosfonato, constituyendo un nuevo tipo de cadena lateral híbrida. El amplio espectro de aplica-ción, las condiciones suaves de reacción y la purificación sencilla de los productos de reacción, cubren los requeri-mientos de la denominada click chemistry, una herramienta sumamente útil en química medicinal.
The structural modifications on the alkynylphosphonate moiety were studied by reduction and carbocupration reactions, both in the presence and in the absence of the triene system, with the goal of generating small libraries of analogues to carry out structureactivity studies.On the other hand, it is described the development of new synthetic tools to approach the vitamin D main subunits, based on the use of metal nanoparticles (NPs). For example, titanium nanoparticles generated in situ from the TiCl4-Li-arene(cat.) system, showed to be effective in the homocoupling of a series of carbonyl compounds leading to the corresponding cyclics and alicyclic alkenes, as well as conjugated polyolefin products. The main drawback of this methodology being the poor selec-tivity in the corresponding crosscoupling reactions, making it impossible to be applied for the construction of the vitamin D triene system. Finally, it is described the application of the 1,3-dipolar cicloaddition reaction between azides and termi-nals alkynes catalysed by in situ generated CuNPs from the CuCl2-Liarene(cat.) system, which led to the corresponding 1,2,3-triazoles with excellent yield and regioselectivity. This reactive system was successfully applied in the development of a new methodology to incorporate a triazole and a phos-phonate unit, building a new type of hybrid side chain. The remarkable advantages of this new methodology, such as its wide applicability, mild reaction conditions and simple purifi-cation of the reaction products; fulfil the requirements of the click chemistry, an extremely useful tool in medicinal chemistry.
URI : http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/2291
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