Síntesis de complejos carbeno N-heterocíclicos metálicos conteniendo carbohidratos : estudio de su aplicación biológica y/o habilidad catalítica

Abstract

La preocupación por alcanzar la sustentabilidad ambiental y química ha impulsado el interés por el desarrollo de rutas sintéticas en medios acuosos. Sin embargo, muchos de los complejos utilizados en catálisis homogénea presentan poca solubilidad en agua o hidrofobicidad, lo que limita su aplicación. La obtención de complejos metálicos solubles en agua brinda la oportunidad de reciclarlos y reutilizarlos durante los procesos catalíticos. Asimismo, considerando la necesidad constante de nuevos blancos terapéuticos, es de gran interés contar con complejos metálicos hidrosolubles cuya evaluación biológica en ambientes fisiológicos se ve favorecida. Teniendo en cuenta la solubilidad en agua y la compatibilidad biológica de los carbohidratos, emergen como candidatos para ser usados en la construcción de complejos metálicos carbeno N-heterocíclicos (NHC). Esta Tesis, estructurada en cuatro capítulos, aborda la síntesis de precursores glicosídicos y sus correspondientes complejos NHC metálicos, así como su exploración catalítica y/o biológica. El Capítulo 1, contiene la síntesis y caracterización de sales de D-galactosilimidazolio, las cuales se emplearon como precursores NHC en los capítulos posteriores. Se describe la síntesis de precursores glicosídicos en escala de gramos y tres rutas, basadas en la disponibilidad de estructuras imidazólicas preformadas, para la obtención de diferentes sales. En el Capítulo 2, se describe la síntesis de nuevos complejos NHC de oro(I) conteniendo D-galactosa. Los mismo fueron obtenidos por transmetalación del correspondiente complejo de plata(I). Además, se incluye el primer reporte de un complejo NHC sustituido por un azúcar furanosa a través del C1. Un análisis exhaustivo por RMN mostró que los complejos no son estables cuando los grupos hidroxilo de la porción glicosídica están libres. Los estudios catalíticos, empleando la hidratación de alquinos como reacción modelo, indican que los complejos son activos y reutilizables. Por otro lado, en el Capítulo 3, se presenta la síntesis de cuatro complejos NHC de plata(I) basados en D-galactopiranosa. A través de RMN se confirmó que la unidad de azúcar en los complejos posee configuración β y por medio de espectroscopía de fotoelectrones de rayos X se estableció que se trata de especies monocarbeno. También, se evaluaron los efectos biológicos de estos complejos en líneas celulares de rabdomiosarcoma humano, RD. Estos resultados proporcionaron información sobre la utilidad de los complejos Ag(I)–NHC conteniendo carbohidratos como nuevos agentes en la terapia del cáncer. Finalmente, en el Capítulo 4, aplicando un diseño racional se desarrolló la síntesis de tres nuevos complejos Pd(II)–NHC conteniendo D-galactopiranosa, utilizando la transmetalación de derivados de plata(I). Los estudios catalíticos, utilizando reacciones de Stille y Suzuki-Miyaura como modelo de acoplamiento C–C, revelan que los complejos son activos y reutilizables. Este trabajo representa el primer estudio sobre el empleo de complejos Pd(II)–NHC con unidades glicosídicas en transformaciones tipo Stille. Todos los complejos sintetizados fueron exhaustivamente caracterizados empleando RMN, FT-IR y análisis elemental, y su estabilidad se determinó utilizando UV-Vis y/o RMN. Los resultados obtenidos permiten ahondar sobre las ventajas de incorporar un carbohidrato al anillo NHC para la estabilización de metales nobles, dando lugar a la obtención de complejos con interesantes habilidades catalíticas en medios acuosos o con propiedades prometedoras como agentes anticancerígenos.

The growing concern for achieving environmental and chemical sustainability has sparked interest in developing synthetic routes in aqueous media. However, many of the complexes used in homogeneous catalysis exhibit poor water solubility or hydrophobicity, which restricts their applicability. Water-soluble metal complexes offer the potential to be recycled and reused during catalytic processes. Similarly, given the constant demand for novel therapeutic targets, there is significant interest in water-soluble metal complexes that enable their biological evaluation in physiological environments. Considering the water solubility and biological compatibility of carbohydrates, they emerge as potential candidates as substituents in N-heterocyclic carbene metal complexes (NHC). This Thesis is divided into four chapters and discusses the synthesis of glycosidic precursors and their corresponding metallic NHC complexes. It also explores their catalytic and/or biological properties. Chapter 1 describes the synthesis and characterization of D-galactosylimidazolium salts, which were used as NHC precursors in subsequent chapters. The synthesis of glycosidic precursors is elaborated on gram scale and three routes were used to obtain different salts, based on the availability of preformed imidazole structures. In Chapter 2, the synthesis of new gold(I) NHC complexes containing D-galactose is described. They were obtained by transmetalation of the corresponding silver(I) complex. Additionally, the first report of an NHC complex substituted by a furanose sugar through C1 is included. Extensive NMR analysis revealed that the complexes are unstable when the hydroxyl groups of the glycosidic moiety are free. Catalytic studies, using alkyne hydration as a model reaction, indicate that the complexes are active and reusable. On the other hand, Chapter 3 describes the synthesis of four silver(I) NHC complexes based on D-galactopyranose. NMR analysis confirmed the β configuration of the sugar unit in the complexes, while X-ray photoelectron spectroscopy established them as monocarbene species. Furthermore, the biological effects of these complexes were evaluated in human rhabdomyosarcoma, RD cell lines. These results provide evidence for the potential use of carbohydrate-containing Ag(I)–NHC complexes as new agents in cancer therapy. Finally, in Chapter 4, applying a rational design, the synthesis of three new Pd(II)–NHC complexes containing D-galactopyranose was developed, using the transmetalation of silver(I) derivativesCatalytic studies using Stille and Suzuki-Miyaura reactions as a C–C coupling model, show that the complexes are active and reusable. This study is the first exploration of Pd(II)–NHC complexes with glycosidic unit in Stille-type transformations. All synthesized complexes were exhaustively characterized using NMR, FT-IR and elemental analysis. Additionally, their stability was assessed using UV-Vis and/or NMR techniques. The obtained results provide insight into the advantages of incorporating a carbohydrate within the NHC ring to stabilize noble metal, resulting in the synthesis of complexes with intriguing catalytic abilities in aqueous media or promising properties as anticancer agents.