Síntesis y evaluación de 1, 2, 3-triazoles como moduladores de receptores nicotínicos y nuevos neurofármacos : incorporación de este heterociclo en derivados no esteroidales de vitamina D

Abstract

En la presente Tesis Doctoral se describe la síntesis de nuevos compuestos bioactivos derivados de 1,2,3-triazol. La reacción de cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen se llevó a cabo sobre distintos sustratos de interés, empleando nanopartículas de cobre (CuNPs) como catalizador de la reacción. Las mismas fueron obtenidas a través del sistema CuCl2-Li-DTBB empleado en nuestro grupo de investigación, tanto para la generación de NPs desnudas como soportadas. En todos los casos se obtuvieron los 1,2,3-triazoles 1,4-disustituídos con excelente regioselectividad. En el Apartado I (p.1-33), a modo de introducción general, se detallan antecedentes en la síntesis de 1,2,3-triazoles y las distintas actividades biológicas que poseen este tipo de compuestos. De manera similar se analizan distintos tipos de compuestos fosforados. En el Apartado II (p.34) se detallan los objetivos generales de esta Tesis Doctoral, que se desarrollarán en los siguientes tres capítulos. En el Apartado III (p.35-126), se desarrollará el Capítulo I que explora la síntesis de nuevos moduladores alostéricos del receptor nicotínico α7. Se describe la optimización de las condiciones de reacción para la cicloadición y los estudios de relaciones estructura-actividad realizados. A su vez se detalla la evaluación biológica de estos compuestos, realizada en colaboración con el grupo de la Dra. Cecilia Bouzat (INIBIBB-CONICET). En el Apartado IV (p.127-188) se desarrollará el Capítulo II, donde se describe la síntesis de 1,2,3-triazoles conteniendo derivados de indol. Se detalla la síntesis de los precursores, y la optimización de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar para cada tipo de sustrato. Además, se especifican los ensayos biológicos realizados. Este trabajo se realizó en el marco de una estancia pre doctoral en el grupo de Neurofármacos del Instituto de Química Médica (IQM-CSIC) bajo la dirección de la Dra. Ma. Isabel Rodríguez-Franco. En el Apartado V (p.189-222), se desarrolla el Capítulo III donde se expone la síntesis de 1,2,3-triazoles di y trisustituidos, empleados como candidatos para reemplazar el anillo A de la vitamina D. Se discuten también los métodos de acoplamiento empleados para incorporarlos en el biciclo CD de vitamina D.

In this work, the synthesis of novel bioactive compounds, derived from 1,2,3-triazole moiety, is described. 1,3-dipolar cycloaddition (Huisgen reaction) was carried out with different substrates, using copper nanoparticles (CuNPs) as reaction catalyst. These NPs were obtained by reduction of the corresponding metal salt through the CuCl2-Li-DTBB reactive system. In this way, supported and unsupported CuNPs were generated. In all cases, the corresponding 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles were obtained with excellent regioselectivity. In Section I (p.1-33), by way of general introduction, synthesis of 1,2,3-triazoles, and their biological activities, are detailed. In the same way, different types of phosphorated compounds are analysed. In Section II (p.34), the general objectives of this thesis, which will be developed in the next three chapters, are detailed. In Section III (p.35-126), Chapter I will be developed, in which the synthesis of novel allosteric modulators of the α7 nicotinic receptor is explored. The optimization of reaction conditions for the 1,3-dipolar cycloaddition, and the structure-activity relationship (SAR) studies conducted, are described. The biological evaluation of these compounds, carried out in collaboration with Dra Cecilia Bouzat research group (INIBIBB-CONICET), it’s also described. In Section IV (p.127-188), Chapter II will be developed, in which the synthesis of 1,2,3- triazole-Indole derivatives is described. The synthesis of precursors, and the optimization of Huisgen reaction for each type of substrate, is described. The bioassays conducted for these compounds are also detailed. This work was carried out within the framework of a pre-doctoral stay in the NeuroDrugs group of the Medicinal Chemistry Institute at the Spanish National Research Council (IQM-CSIC), under the supervision of Dra. Ma. Isabel Rodríguez-Franco. In Section V (p.189-222), Chapter III will be developed, in which the synthesis of di and trisubstituted 1,2,3-triazoles, used as candidates to replace vitamin D ring A, is described. Coupling methods used to incorporate them into the vitamin D CD bicycle are also discussed.