Diseño y desarrollo de microemulsiones con aplicaciones biomédicas

Abstract

Las microemulsiones son dispersiones transparentes y termodinámicamente estables de dos fases inmiscibles entre sí que contienen cantidades apropiadas de tensioactivos y cosurfactantes, dando lugar a gotas de tamaño entre 10-100 nm. Tienen potencial aplicación como vehículos portadores de fármacos que presentan limitaciones debido a su baja solubilidad en agua, toxicidad o dificultad de permeación. Otras ventajas son: vida útil prolongada, aumento de solubilidad de moléculas hidrófilas y lipófilas, esterilización por filtración, liberación controlada de principios activos. En el presente trabajo de tesis se abordaron tres aplicaciones diferentes para las microemulsiones. POTENCIAL APLICACIÓN DE LAS MICROEMULSIONES DISEÑADAS SISTEMA PORTADOR DE FÄRMACOS A NIVEL OCULAR Acetazolamida (ACZ) es el inhibidor oral de la anhidrasa carbónica comúnmente utilizado en el tratamiento de glaucoma. Para obtener una disminución deseada de la presión intraocular deben emplearse grandes dosis orales de ACZ. Esto resulta en una amplia gama de efectos secundarios que podrían evitarse con el uso tópico del fármaco. Sin embargo, la escasa solubilidad acuosa y la baja permeabilidad corneal de ACZ limitan su biodisponibilidad a nivel ocular. Uno de los principales objetivos de esta tesis fué formular una microemulsión ocular de ACZ de alta eficacia terapéutica y efecto prolongado. Se prepararon tres sistemas aceite / agua, basados en geranio, geraniol, aceite esencial de citronella (fase oleosa), Cremophor El, Brij 35 y Tween 80 como tensioactivos. Se construyeron los correspondientes diagramas de fase pseudoternarios. La microemulsión basada en citronella mostró propiedades fisicoquímicas aceptables. Para todas las preparaciones se aplicó una versión modificada de la prueba de irritación ocular Draize que reveló que la fórmula de Citronella no era irritante. La evaluación biológica de las fórmulas comerciales y de la microemulsión en conejos albinos normotensos, nos orientó a seleccionar la formulación anteriormente mencionada basándonos en una eficacia terapéutica similar a dosis más bajas y un efecto más prolongado respecto de los productos convencionales, ofreciendo un tratamiento más intensivo del glaucoma. SISTEMAS AUTOCONSERVABLES Si bien los conservantes se agregan a los productos farmacéuticos para inhibir el crecimiento de microorganismos peligrosos, en formulas oftálmicas generan efectos indeseables. Se ha sugerido que las microemulsiones podrían autopreservarse. Asimismo, como los aceites esenciales son conocidos por sus propiedades antibacterianas, la hipótesis de trabajo estuvo orientada a verificar si la microemulsión de citronella tenía propiedades conservantes. Los resultados indicaron que el sistema inhibió el crecimiento de Staphyloccocus aureus, Mycobacterium gordonae, Candida albicans pero no el de Pseudomonas aeruginosa, por lo que la formula no es capaz de autopreservarse. CONTROL DE MOSQUITOS Las microemulsiones son atractivas como posibles productos insecticidas debido a la alta biodisponibilidad de las gotas de aceites esenciales larvicidas, atribuible al reducido tamaño particular. Se realizó un estudio para comparar el efecto biológico de la emulsión y la microemulsión o/w de aceite esencial de geranio y geraniol, sobre larvas de mosquito Culex pipiens pipiens. Los sistemas microemulsificados basados en geranio y los de geraniol produjeron un aumento notable de la actividad larvicida en comparación con las emulsiones correspondientes, siendo las nanoformulaciones basadas en geraniol más efectivas que las basadas en geranio. Sin embargo, se prefieren las microemulsiones de geranio debido a sus perfiles toxicológicos residuales. Estos sistemas podrían usarse en un programa de manejo integrado de plagas para Culex pipiens pipiens.

The microemulsions are clear and thermodinamically stable dispersions of inmiscible phases containing appropriate amounts of surfactants and cosurfactants, forming small droplets with diameters between 10 and 100 nm. They have potential use as delivery systems for many pharmaceuticals which are normally of limited use due to their low aqueous solubility, toxicity or low permeation. Other advantages are: extended shelf life, compatibility with hydrophilic and lipophilic drug molecules, ability to be sterilized by filtration, control of drug release. Three different applications of microemulsions were approached in this work of Thesis. POTENTIAL APPLICATION OF THE DESIGNED MICROEMULSIONS OCULAR DRUG DELIVERY SYSTEM: Acetazolamide (ACZ) is the most commonly oral anhydrase carbonic inhibitor used in the treatment of Glaucoma. To obtain the desired lowering of intraocular pression, large oral doses of ACZ are used resulting in a wide array of side effects. Side effects of ACZ could be avoided if ACZ was topically administered into the eyes. However, poor aqueous solubility and low corneal permeability of the drug limits its ocular bioavailability. The main objective of this work was to formulate an ACZ ocular microemulsion of high therapeutic efficacy and prolonged effect. Three oil/water systems, consisting of geranium, geraniol, and Citronella essential oils and Cremophor El, Brij 35 and Tween 80 as surfactants, were prepared and their pseudoternary-phase diagrams were obtained. Microemulsion made of Citronella, showed acceptable physicochemical properties. A modified version of Draize rabbit eye irritation test was carried out for all of the preparations and revealed citronella formulation was nonirritant. Biological evaluation of the microemulsion and commercial formulations on normotensive albino rabbits orientated us to select the microemulsion mentioned previously that it was the most effective, having a similar therapeutic efficacy, with a lower dose, and longer effect relative to a market product, offering more intensive treatment of glaucoma, compared to conventional eye drops. SELF PRESERVING SYSTEMS Antimicrobial preservatives are added to pharmaceuticals to inhibit the growth of dangerous microorganisms. However, the presence preservatives in ocular medications has undesirable effects. It has been suggested that microemulsions are self-preserving antimicrobials. As essential oils are known for their antimicrobial properties, the hypothesis of our work was testing if citronella microemulsion acts as a self-preserving system. The results indicated that citronella microemulsion inhibited the growth of Staphyloccocus aureus, Mycobacterium gordonae, Candida albicans but not Pseudomonas aeruginosa, so the system could not be considered as a self-preserved one. MOSQUITO CONTROL Microemulsions are attractive as potential insecticidal products due to high bioviability of the larvicidal essential oil drops, attributable to their small size. A laboratory study was conducted in order to compare the biological effect of emulsion and microemulsion of geranium and geraniol essential oils in water against Culex pipiens pipiens mosquito larvae. Microemulsified systems based on geranium and those on geraniol produced a notable increase of the larvicidal activity when compared with the corresponding emulsions, being nanoformulations based on geraniol more effective than geranium based ones. However, geranium microemulsions are preferred due to their residual toxicological profiles. The results indicate that these novel systems could be used in integrated pest management program for the Culex pipiens pipiens.