Exclusión de agua y unión de proteínas : implicaciones en estudios de la función biológica, diseño de drogas y diseño de materiales

Abstract

El estudio de las interacciones no covalentes nace prácticamente al mismo tiempo que se comienza a desarrollar la fisicoquímica moderna; de hecho, las leyes que utilizamos para describirlas aún hoy en día fueron establecidas por Van der Waals a finales del mil ochocientos. Sin embargo, en la base de este trabajo subyace la hipótesis de que todavía queda mucho por entender, particularmente en lo que refiere a interacciones electrostáticas en medios acuosos. La realidad es que la ciencia moderna avanza rápidamente hacia el tratamiento de problemáticas cada vez más complejas (por ejemplo, el estudio de sistemas biológicos, materiales de dimensiones nanométricas, etc.) con más y mejores herramientas metodológicas. Hoy en día contamos, por ejemplo, con la capacidad de estudiar sistemas químicos con detalle atómico. Lo que proponemos en este trabajo es, inicialmente, la reinterpretación de esas primeras leyes fundamentales, a la luz de los nuevos descubrimientos y luego, la implementación de ese nuevo formalismo para el abordaje de las problemáticas complejas antes mencionadas. En definitiva, planteamos una mirada integradora de los interrogantes científicos modernos en este campo, conceptualmente elaborada a partir de los principios físicos básicos que ordenan la naturaleza, como alternativa a una serie de normas de origen más bien fenomenológico, frecuentemente utilizadas en el presente para su interpretación. Este enfoque fenomenológico, no solo ensombrece la construcción del conocimiento universal, sino que, incluso, puede llegar a significar un desperdicio de recursos, dada la inherente limitación en la aplicabilidad de sus conclusiones. Para ilustrar esta situación basta mencionar que actualmente se ha invertido más esfuerzo de la comunidad científica en mejorar los métodos basados en el escrutinio de grandes bases de datos para estudiar, por ejemplo, actividad de fármacos, predicción de estructuras proteicas, etc., que en generar conceptos que permitan un acercamiento inteligente a estas cuestiones. Tal vez la primera pregunta que operó como impulso de todo lo que en este trabajo se expone es, simplemente, ¿por qué son relevantes las interacciones electrostáticas en un medio con constante dieléctrica tan alta como el agua? Es una pregunta relativamente simple, ciertamente no del todo original, pero sepultada sin una respuesta concluyente en los anales históricos de la ciencia. Para responder a esta pregunta y a varias de sus derivaciones de mayor complejidad nos adentramos en un camino conceptual que comienza en los estudios de las características de estructuración local y dinámica del agua pura, luego explora las diferencias de comportamiento del agua en entornos superficiales y nanoconfinados, identificando los factores del entorno fisicoquímico que gobiernan las propiedades locales del solvente. Más adelante estudiamos interacciones electrostáticas de sistemas modelos en agua, alternando sistemáticamente las condiciones del entorno químico, según lo aprendido con antelación y, finalmente, sometimos a prueba todos estos criterios en sistemas biológicos complejos en solución acuosa. Los resultados aquí obtenidos contribuyen a la desambiguación de una dialéctica establecida en torno al concepto de hidrofobicidad. Entendiendo que, en definitiva, la hidrofobicidad de una superficie se define en función de su efecto sobre el solvente. Asimismo, señalamos que este efecto se encuentra cifrado en una variedad de características de la superficie, tales como la densidad superficial de interacciones de Van der Waals, la curvatura local, y no solo la identidad química de la superficie (su polaridad). Llegamos a la conclusión, también, de que, una vez entendido el efecto que tiene una superficie hidrofóbica sobre el agua en su vecindad, se puede afirmar que un entorno hidrofóbico optimiza las interacciones de carga en agua. Finalmente, demostramos que la exclusiva consideración del efecto del solvente sobre interacciones no covalentes (particularmente puentes de hidrógeno intramoleculares), sin incluir de manera explícita las interacciones tradicionales, permite predecir con éxito tanto la unión de proteínas a sustratos, como los mecanismos estructurales que gobiernan la regulación alostérica.

The study of non-covalent interactions begins practically at the same time as the development of modern physicochemistry; in fact, the laws that we use to describe them even today were established by Van der Waals at the end of the eighteen hundreds. However, at the basis of this work lies the hypothesis that much remains to be understood in this field, particularly in regard to electrostatic interactions in aqueous media. The reality is that modern science is moving rapidly towards the treatment of increasingly complex problems (for example, the study of biological systems, materials of nanometric dimensions, etc.) with more and better methodological tools. Today we have, for example, the ability to study chemical systems with atomic detail. What we propose in this paper is, initially, the reinterpretation of these first fundamental laws, in light of the new discoveries and then, the implementation of this new formalism to address the complex problems mentioned above. In short, we propose an integrating view of the modern scientific questions in this field, conceptually elaborated from the basic physical principles that order nature, as an alternative to a series of rather phenomenological norms, frequently used at the present for its interpretation. This phenomenological approach not only overshadows the construction of universal knowledge, but can even mean a waste of resources, given the inherent limitation in the applicability of its conclusions. To illustrate this situation it is enough to mention that currently more effort has been invested by the scientific community to improve the methods based on the scrutiny of large databases to study, for example, drug activity, prediction of protein structures, etc., that in generate concepts that allow an intelligent approach to these issues. Perhaps the first question that worked as an impulse for everything that is exposed in this paper is, simply, why are electrostatic interactions in a medium with dielectric constant as high as water relevant? It is a relatively simple question, certainly not entirely original, but buried without a conclusive answer in the historical annals of science. To answer this question and several of its more complex derivations, we enter a conceptual path that begins with studies of the characteristics of local and dynamic structuring of pure water, then explores the differences in water behavior in surface and nanoconfined environments, identifying the physicochemical environment factors that govern the local properties of the solvent. Later we study electrostatic interactions of model systems in water, systematically alternating the conditions of the chemical environment, as learned in advance and, finally, we tested all these criteria in complex biological systems in aqueous solution. The results obtained here contribute to the disambiguation of a dialectic established around the concept of hydrophobicity. Understanding that, in short, the hydrophobicity of a surface is defined in terms of its effect on the solvent. Likewise, we point out that this effect is found in a variety of surface characteristics, such as the surface density of Van der Waals interactions, the local curvature, and not only the chemical identity of the surface (its polarity). We also conclude that, once we understand the effect that a hydrophobic surface has on water in its vicinity, we can affirm that a hydrophobic environment optimizes the electrostatic interactions in water. Finally, we demonstrate that the exclusive consideration of the effect of the solvent on non-covalent interactions (particularly intramolecular hydrogen bonds), without explicitly including traditional interactions, allows to successfully predict both the binding of proteins to substrates and the structural mechanisms that govern the allosteric regulation.