Estudio de la síntesis y aplicaciones de compuestos orgánicos de estaño, silicio y boro con ligandos quirales de simetría C_2

Abstract

En este trabajo de Tesis Doctoral se presentan los resultados obtenidos durante el estudio de la síntesis de derivados orgánicos bis-metalados, conteniendo estaño y silicio, a partir de tres dioles primarios cuyas estructuras poseen simetría C2: (4S,5S)-1,3-dioxolano- 2,2-dimetil-4,5-dimetanol; (11R,12R)–9,10–dihidro–9,10–etanoantraceno–11,12–dimetanol y (S)-2,2’-bis(hidroximetil)-1,1’-binaftaleno, con la finalidad de estudiar sus propiedades físicas y químicas así como también sus posibles aplicaciones como inductores asimétricos en síntesis orgánica y sus posibles aplicaciones biológicas. En todos los casos se evaluaron las mejores condiciones de reacción, tanto para sintetizar los dioles como todos los intermediarios necesarios, a fin de lograr la obtención de los derivados bis-metalados asimétricos. Los productos sililados no se obtuvieron o se consiguieron en muy baja cantidad y no pudieron ser purificados. Con respecto a los compuestos estannilados, se lograron obtener los productos bis-trifenilestannilados a partir de los derivados tosilados o halogenados de estos dioles, por reacción con trifenilestannillitio, aunque la purificación no pudo lograrse en todos los casos. A partir del compuesto bis-trifenilestannilado derivado del diol (4S,5S)-1,3-dioxolano-2,2- dimetil-4,5-dimetanol se obtuvo el correspondiente derivado bis-halodifenilestannilado y, a partir de éste, el bis-hidruro órgano-diestánnico. Este último se evaluó en cuanto a su actividad en síntesis orgánica asimétrica. Es importante destacar que, hasta donde sabemos, no existen reportes en la literatura de compuestos con simetría C2 que tengan dos unidades hidrogenodialquilestannilo en la molécula. La inducción asimétrica observada durante los estudios de aplicación de este bis-hidruro organoestánnico en reacciones de reducción de cetonas proquirales y de α-bromoésteres no fue significativa. Sin embargo, fue posible aplicarlo en cantidades catalíticas a un proceso de reducción de α-bromoésteres. Los estudios de actividad antiproliferativa de dos de los derivados organoestánnicos obtenidos sobre células provenientes de tumores sólidos humanos dieron muy buenos resultados, en particular con el (4R,5R)-1,3-dioxolano-2,2-dimetil-4,5-dimetilen-bisiododifenilestannano, que mostró ser muy activo. Por otro lado, dadas las muchas aplicaciones que presentan los ésteres borónicos, se estudió la síntesis de nuevos ésteres derivados de ácidos borónicos y diborónicos y se probó su capacidad para actuar como inductores enantioselectivos. Aplicados a la reducción de acetofenona, utilizando como agentes reductores NaBH4 o LiBH4, los ee obtenidos tampoco fueron significativos en este caso. Sin embargo, su aplicación como inductores asimétricos en reacciones multicomponente de formación de 4-tiazolidinonas, dieron resultados alentadores. Además, como parte de las tareas realizadas en la Universidad de Colonia, Alemania bajo la dirección del Prof. Dr. Hans-Günther Schmalz, se evaluó la síntesis de los dioles con simetría C2: (S)-2,2’-bis(hidroximetil)-1,1’-binaftaleno, (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5- bis(3,5-difenil-fenil)metanol y (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-bis-[di(3,5-dietilfenil)- metanol]. Éstos se utilizaron en el estudio de la síntesis de ligandos modulares fosfinafosfito. Si bien, durante el período de la estancia, no se tuvo éxito en la formación de los nuevos ligandos, los dioles sintetizados seguirán siendo objeto de estudio del grupo de investigación del Prof. Schmalz para lograr la síntesis de ligandos bisfosfina y su posterior aplicación en catálisis asimétrica mediada por metales de transición.

This Doctoral Thesis presents the results obtained during the study of the synthesis of bis-metalated (bis-stannyl and bis-silyl) derivatives from three diols with C2 symmetry: (4S, 5S) -1,3 dioxolane-2,2-dimethyl-4,5-dimethanol; (11R, 12R) -9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-11,12-dimethanol and (S) -2,2'-bis (hydroxymethyl) -1,1'-binaphthalene; in order to study their physical and chemical properties as well as their possible applications in organic synthesis as asymmetric inductors and their potential biological activities. It was studied the best way to obtain the three diols and the necessary derivatives to reach the synthesis of the asymmetric bis-metalated compounds. Silicon derivatives were not obtained or were obtained in low yields and could not been isolated. Organotin compounds were achieved when tosylated or halogenated derivatives were treated with triphenyltinlithium, but the purification of the organotincompounds was difficult. The bis-stannyl derivative from (4S, 5S) -1,3 dioxolane-2,2-dimethyl-4,5-dimethanol was converted into a bis-organotinhydride and its activity in asymmetric organic synthesis was evaluated. To the best of our knowledge there are no reports in the literature of C2 chiral compounds with two hydrodialkylstannyl units in the molecule. The asymmetric induction observed in reductions of prochiral ketones and in the reduction of alphabromo esters, was not significant. However, in the reduction of alphabromo esters it was possible to use catalytic amounts of the organotin hydride. Studies of antiproliferative activity of two organotin compounds on cells derived from human solid tumors were particularly good for the organotin halide (((4R,5R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl)bis(methylene))bis(iododiphenylstannane) which proved to be very active. On the other hand, it was studied the synthesis of new boronic esters given the numerous applications that these compounds have shown in asymmetric organic synthesis. These boronic esters were tested as chiral inductors in the reduction of acetophenone using NaBH4 or LiBH4 as reducing agents but the product was obtained with poor ee. Nevertheless, in the synthesis of 4-thiazolidinones through a multicomponent reaction the ed obtained are promising. Furthermore it was evaluated the synthesis of modular phosphine-phosphite ligands based on the diols with C2 symmetry (S) -2,2'-bis (hydroxymethyl) -1,1'-binaphthalene, (4R, 5R) -2,2 dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-bis (3,5-diphenyl-phenyl) methanol and (4R, 5R) - 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-bis-[di-(3,5-diethylphenyl) methanol] as part of the tasks performed at the University of Cologne, Germany under the direction of Prof. Dr. Hans-Günther Schmalz. Although the synthesis of the new ligands was unsuccessful, the three diols synthetized in this period of the present thesis will be evaluated by the group of Prof. Schmalz in the synthesis of bisphosphines ligands and their subsequent application in asymmetric catalysis mediated by transition metals.