Rol de la hemoxigenasa 1 (HO-1) en cáncer colorrectal

Abstract

La expresión de hemoxigenasa 1 (HO-1) ha demostrado estar sobre-regulada en el cáncer colorrectal (CCR), pero el papel que desempeña en este tipo de cáncer aún no se ha dilucidado. Los objetivos de este estudio han sido analizar la expresión de HO-1 en CCR invasivo humano, evaluar su correlación con parámetros clínicos -histopatológicos e investigar los mecanismos por los cuales la enzima influye en la progresión tumoral. Se confirmó que HO-1 fue sobre-expresada en CCR invasivo humano y se encontró que la expresión de la enzima se asocia con un mayor tiempo de supervivencia global de los pacientes. Además, se observó, en un modelo de CCR en ratas inducido químicamente con 1,2-dimetilhidrazina que la expresión total y nuclear de HO-1 aumenta con la progresión tumoral. El estudio de los mecanismos implicados en la acción de la HO-1 en CCR demostró que la proteína reduce la viabilidad celular a través de la inducción de la detención del ciclo celular y de la apoptosis; y que se requiere la proteína supresora de tumores p53 funcional para estos efectos. Esta reducción en la viabilidad celular se acompaña por la modulación de los niveles de p21, p27, ciclina D1, Bax, uPARP y por la modulación de las vías de caspasa-3, Akt y PKC´s. También, en modelos animales murinos, se demostró que la modulación genética y farmacológica de HO-1 reduce la tasa de crecimiento y la carga tumoral cuando p53 se encuentra en su estado salvaje. En adición, se observó que la sobre-expresión de HO-1 reduce la migración e invasión celular. En conclusión, estos resultados demuestran un papel antitumoral de HO-1 apuntando a la importancia de la condición de p53 en esta actividad antitumoral.

The expression of heme oxygenase-1 (HO-1) was shown to be up-regulated in colorectal cancer (CRC), but the its role in this type of cancer has not yet been elucidated. The objectives of this study were to analyze the expression of HO-1 in human invasive CRC, to evaluate its correlation with clinical-histopathological parameters and to investigate the mechanisms by which the enzyme affects tumor progression. It was confirmed that HO-1 was over-expressed in invasive human CRC and was found that the expression of the enzyme is associated with an increased overall survival time of patients. Furthermore, it was observed in a chemical animal model of CRC induced in rats with 1,2-dimethylhydrazine that the total and the nuclear expression of HO-1 increased with tumor progression. The study of the mechanisms involved in the action of HO-1 protein in CRC, showed that the protein reduces cell viability through induction of cell cycle arrest and apoptosis; and functional suppressor protein p53 is required for this purpose. This reduction in cell viability is accompanied by modulation of the levels of p21, p27, cyclin D1, Bax, uPARP and modulation of caspase-3, Akt and PKC's pathways. Also, in animal murine models, it was demonstrated that genetic and pharmacological modulation of HO-1 reduces the rate of growth of tumors and the tumor load when wild type p53 is present. In addition, we observed that overexpression of HO-1 decreases migration and cell invasion. Altogether, this results show an antitumor role of HO-1 pointing to the importance of p53 status with its antitumor activiy.