Desarrollo de técnicas de aprendizaje automático y computación evolutiva multiobjetivo para la inferencia de redes de asociación entre vías biológicas

Abstract

En la biología de sistemas, una ruta biológica representa una secuencia de reacciones o interacciones entre un grupo de genes expresados que participan en un proceso biológico. Durante la última década, el análisis de las rutas biológicas se ha convertido en una estrategia clave para la comprensión de los significados biológicos de experimentos de alto rendimiento sobre un grupo de genes. Detrás de la idea del análisis de estas rutas existe el supuesto de que, para muchos fenómenos celulares complejos, resulta muy difícil encontrar una explicación mediante estudios que sólo se centran en una mirada al nivel de los genes. En particular esta tesis se centra en la investigación de técnicas de análisis de diafonía (cross-talk) entre rutas biológicas (pathways), enriqueciendo esta información por datos de experimentos de microarray mediante biclustering. De esta forma, se busca proveer una metodología bioinformática que identifique relaciones entre rutas biológicas y las explique, proporcionando información útil para asistir a expertos en biología molecular. Para cumplir este objetivo se desarrollaron métodos computacionales para el análisis tanto topológico como de enriquecimiento a nivel de rutas biológicas. Una de las herramientas desarrolladas, BAT(Gallo, Dussaut, Carballido, & Ponzoni, 2010), plantea la ejecución del algoritmo BiHEA(Gallo, Carballido, & Ponzoni, 2009), que realiza biclustering sobre los datos. Esto permite la identificación de grupos de genes co-expresados bajo ciertos subconjuntos de condiciones experimentales. Esta herramienta es utilizada en conjunto con otra, denominada PET, diseñada para utilizar datos topológicos relevantes a nivel de genes y proyectarlos a nivel de rutas biológicas para una mejor comprensión de los mecanismos de señalización que coordinan distintos procesos celulares. Se estudiaron y validaron estos métodos con datos de la enfermedad de Alzheimer, contrastando los resultados con los obtenidos por otros métodos publicados recientemente. De este modo, se puso en evidencia la relevancia de combinar técnicas de análisis topológico con enriquecimiento basado en datos de expresión y detección de sincronización entre rutas biológicas mediante el uso de métodos de biclustering como una estrategia integral para la identificación de diafonía entre procesos biológicos.

In systems biology, a pathway represents a sequence of reactions or interactions between a group of expressed genes involved in a biological process. During the last decade, the analysis of biological pathways has become a key strategy for the understanding of biological meanings in high throughput experiments on a group of genes. Behind the idea of the analysis of these pathways there is the assumption that, for many complex cellular phenomena, it is very difficult to find an explanation through studies that focus only at a gene level. In particular, this thesis focuses on the investigation of cross-talk analysis techniques between biological pathways, also enriching this information by microarray experiments data usingbiclustering. By means of this combination, the idea is to count with a bioinformatics approach that identifies and explains relationships between biological pathways thus providing useful information to assist experts in molecular biology information. To meet this objective, computational methods for analysis of biological pathways, including enrichment analysis, and analysis at a topological level,has been developed. One of the tools developed, BAT (Gallo, Dussaut, Carballido, & Ponzoni, 2010)raises the algorithm execution BiHEA (Gallo, Carballido, & Ponzoni, 2009), which is a biclustering multi-objective algorithm. This allows the identification of clusters of co-expressed subsets of genes under certain experimental conditions. This tool is used in conjunction with other, called PET, designed to use topological data relevant at gene level and project biological pathways for better understanding of the signaling mechanisms that coordinate various cellular processes. We studied these methods and validated them with data from Alzheimer's disease, contrasting results with those of other recently published methods. Thus, is highlighted the importance of combining topological analysis techniques with enrichment expression data based on detection and synchronization between biological pathways using methods of biclustering as a comprehensive strategy for identifying crosstalk between biological processes.