Ingeniería de partículas porosas : diseño, producción y aplicaciones en tecnología farmacéutica

Abstract

Las enfermedades respiratorias crónicas constituyen un grupo de patologías de alta prevalencia y relevancia clínica, caracterizadas por una obstrucción persistente o una alteración estructural de la vía aérea. Entre las más frecuentes se incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma y la fibrosis quística, que en conjunto representan una causa importante de morbilidad, mortalidad y gasto sanitario a nivel global. Asimismo, las enfermades oncológicas asociadas a la vía inhalatoria aun requieren del desarrollo de soluciones terapéuticas novedosas. El tratamiento farmacológico de estas enfermedades se beneficia especialmente de la administración inhalatoria, que permite depositar el fármaco directamente en el sitio de acción, logrando concentraciones locales elevadas y reduciendo la exposición sistémica. Para alcanzar estos objetivos, se han desarrollado diversos dispositivos de inhalación, entre ellos los inhaladores de polvo seco (IPS) son uno de los más ventajosos. En este contexto, la producción de partículas porosas (PP) constituye una alternativa para superar los principales retos tecnológicos asociados con la eficiencia terapéutica de los IPS. En este contexto, en esta tesis se abordó el diseño, la producción y la evaluación de sistemas particulados inhalables avanzados mediante dos líneas tecnológicas orientadas a la administración pulmonar de fármacos. Con el fin de estudiar un fármaco soluble y otro poco soluble en agua se seleccionaron como fármacos modelo el salbutamol sulfato (SS) y el albendazol (ABZ), respectivamente. La primera línea se centró en la producción de PP de SS (antiasmático) mediante secado por atomización, mientras que la segunda abordó la síntesis de partículas mesoporosas de sílice SBA-15 cargadas con ABZ (antiparasitario reposicionado para el tratamiento de cáncer pulmonar). Ambas líneas, se investigaron con el objetivo de desarrollar formulaciones inhalables innovadoras destinadas a potenciar la eficiencia de la terapia inhalatoria y a contribuir al avance de estrategias farmacéuticas con relevancia clínica e industrial. En la primera línea, se demostró que el empleo de bicarbonato de amonio (BA) como agente formador de poros en formulaciones acuosas de SS, permite obtener PP inhalables sin necesidad de utilizar solventes orgánicos. Los estudios exploratorios y el diseño experimental factorial empleando un secadero con boquilla de dos vías, permitieron identificar la temperatura de entrada del aire de secado y la concentración de BA como los factores más influyentes sobre la densidad compactada, el tamaño de partícula y el rendimiento del proceso. Las condiciones óptimas condujeron a partículas de baja densidad, tamaños geométricos adecuados y mediana en masa del diámetro aerodinámico y fracciones de partículas finas adecuadas. Los estudios de estabilidad y viabilidad celular confirmaron la preservación de las propiedades aerodinámicas y un perfil de seguridad apropiado. Asimismo, la comparación entre boquillas de atomización de dos y tres vías del secadero mostró que, si bien la boquilla de dos vías presentó mejor desempeño bajo condiciones equivalentes, la boquilla de tres vías constituyó una alternativa viable para la producción de PP de SS con propiedades de aerodinámicas adecuadas y estabilidad satisfactoria mediante el control de las variables de proceso. En la segunda línea, se sintetizaron partículas de SBA-15 de morfología esférica y se cargaron con ABZ. Se llevaron a cabo diferentes protocolos de síntesis con el fin de lograr propiedades aerodinámicas satisfactorias. Las partículas de SBA-15 cargadas que mostraron menor diámetro geométrico y menor aglomeración permitieron obtener propiedades de aerodinámicas adecuadas. Asimismo, a partir de la incorporación del fármaco en el interior de los poros de las partículas se logró la amorfización del mismo, mejorando significativamente su velocidad de disolución in vitro. Las formulaciones ABZ/SBA-15 presentaron una estabilidad adecuada y un perfil de biocompatibilidad comparable al del fármaco puro. En conjunto, el trabajo desarrollado contribuye a la comprensión integral del diseño y el desempeño de sistemas particulados inhalables avanzados y establece lineamientos que pueden orientar el desarrollo racional de nuevas formulaciones para la administración pulmonar de fármacos solubles y poco solubles en agua. Asimismo, aporta bases experimentales y metodológicas para la aplicación de estrategias innovadoras y escalables en el diseño de partículas inhalables con potencial terapéutico.

Chronic respiratory diseases constitute a group of pathologies with high prevalence and clinical relevance, characterized by persistent airway obstruction or structural alterations of the respiratory tract. Among the most common are chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and cystic fibrosis, which represent a major cause of morbidity, mortality, and healthcare expenditure worldwide. Likewise, oncological diseases associated with the inhalation route still require the development of novel therapeutic solutions. The pharmacological treatment of these diseases particularly benefits from inhalation delivery, as it allows the drug to be deposited directly at the site of action, achieving high local concentrations while reducing systemic exposure. To accomplish these objectives, various inhalation devices have been developed, among which dry powder inhalers (DPI) are one of the most advantageous. In this context, the production of porous particles (PP) represents an alternative to overcome the main technological challenges associated with the therapeutic efficiency of DPI. Accordingly, this thesis addressed the design, production, and evaluation of advanced inhalable particulate systems through two technological approaches aimed at pulmonary drug delivery. In order to study both a water-soluble drug and a poorly water-soluble drug, salbutamol sulfate (SS) and albendazole (ABZ) were selected as model drugs, respectively. The first approach focused on the production of porous particles of SS (an antiasthmatic drug) by spray drying, while the second approach addressed the synthesis of SBA-15 mesoporous silica particles loaded with ABZ (an antiparasitic drug repositioned for the treatment of lung cancer). Both approaches were investigated with the aim of developing innovative inhalable formulations intended to enhance the efficiency of inhalation therapy and to contribute to the advancement of pharmaceutical strategies with clinical and industrial relevance. In the first approach, it was demonstrated that the use of ammonium bicarbonate (AB) as a pore-forming agent in aqueous SS formulations allows the production of inhalable PP without the need for organic solvents. Exploratory studies and a factorial experimental design using a spray dryer equipped with a two-fluid nozzle enabled the identification of inlet drying air temperature and AB concentration as the most influential factors affecting tapped density, particle size, and process yield. Optimal conditions led to low-density particles with suitable geometric sizes, appropriate mass median aerodynamic diameter, and fine particle fractions. Stability and cell viability studies confirmed the preservation of aerodynamic properties and an appropriate safety profile. Furthermore, comparison between two- and three-fluid atomization nozzles showed that, although the two-fluid nozzle exhibited better performance under equivalent conditions, the three-fluid nozzle represented a viable alternative for the production of porous particles of SS with suitable aerodynamic properties and satisfactory stability through proper control of process variables. In the second approach, spherical SBA-15 particles were synthesized and loaded with ABZ. Different synthesis protocols were carried out in order to achieve satisfactory aerodynamic properties. Loaded SBA-15 particles exhibiting smaller geometric diameters and lower agglomeration resulted in suitable aerodynamic performance. Moreover, incorporation of the drug within the pore structure of the particles led to drug amorphization, significantly improving its in vitro dissolution rate. ABZ/SBA-15 formulations showed adequate stability and a biocompatibility profile comparable to that of the pure drug. Overall, the work presented herein contributes to a comprehensive understanding of the design and performance of advanced inhalable particulate systems and establishes guidelines that may support the rational development of new formulations for the pulmonary delivery of water-soluble and poorly water-soluble drugs. In addition, it provides experimental and methodological foundations for the application of innovative and scalable strategies in the design of inhalable particles with therapeutic potential.