Manufactura continua en la industria farmacéutica : estudio de procesos de granulación fundida

Abstract

La granulación fundida constituye una técnica de interés en la industria farmacéutica ya que permite el aumento de tamaño de las partículas sin la utilización de agua y/o disolventes, reduciendo los costos energéticos relacionados con la evaporación, recuperación y disposición final de los materiales empleados y resultando particularmente ventajosa para el procesamiento de materiales sensibles a la humedad. Por otro lado, su implementación dentro de esquemas continuos de producción responde al creciente interés de la industria farmacéutica por migrar de procesos batch tradicionales —caracterizados por su variabilidad, largos tiempos de residencia, baja eficiencia y elevados costos de control de calidad— hacia procesos continuos más robustos, reproducibles y escalables, alineados con los objetivos regulatorios de QbD y con la necesidad de producir de forma más flexible y sustentable. En este contexto, la presente Tesis estudia la granulación fundida en dos tecnologías representativas de la industria farmacéutica: lecho fluidizado (FBG) y doble tornillo (TSG) mediante el uso combinado de diseño de experimentos (DoE) y mapa de regímenes con el fin de identificar la influencia de las variables operativas sobre los atributos críticos de calidad de los gránulos y los mecanismos dominantes de crecimiento. Asimismo, se evalúa la implementación de espectroscopía NIR a la salida del proceso de granulación en doble tornillo con el objetivo de monitorear en línea la calidad del material y explorar su potencial para estrategias de control en tiempo real. En el Capítulo 1 se presenta una visión general del contexto científico y tecnológico en el que se enmarca este trabajo. Se describen los fundamentos de la granulación fundida, sus ventajas frente a la granulación húmeda convencional y su relevancia en el desarrollo farmacéutico moderno. Además, se analiza la relevancia de la aplicación de manufactura continua en la industria farmacéutica. En el Capítulo 2 se describen los materiales utilizados en esta Tesis y se detallan los métodos de caracterización empleados para la determinación de los atributos de calidad de los gránulos. En los Capítulos 3 y 4 se abordan las tecnologías de FBG y TSG, respectivamente. En cada caso, se describe el proceso de granulación fundida y se desarrolla un diseño Box Behnken para delimitar una ventana operativa confiable y analizar el efecto de las variables de proceso significativas sobre parámetros de calidad de los gránulos —particularmente la distribución de tamaño y las propiedades de flujo— y el rendimiento del proceso, con el objetivo de optimizar ambas operaciones. En el Capítulo 5, con el propósito de profundizar en los mecanismos y regímenes de crecimiento en las distintas tecnologías, los resultados de los diseños experimentales presentados en los Capítulos 3 y 4 se integran al enfoque de mapa de regímenes. En el caso de los ensayos en lecho fluidizado, se validan y ampliaron los hallazgos realizados por otros autores, incorporando variables y niveles no contemplados en los estudios originales. Para la tecnología TSG, en esta Tesis se extiende el enfoque existente a la tecnología de granulación fundida mediante la introducción de un nuevo número adimensional y se valida esta propuesta. En el Capítulo 6 se explora el potencial de la tecnología NIR como herramienta para determinar atributos de calidad de los gránulos en línea, mediante la incorporación de un sensor instalado en la descarga del equipo TSG. Se aplican técnicas quimiométricas (incluyendo pretratamientos y análisis multivariado) para reducir la elevada dimensionalidad de la información espectral y establecer la relación entre las variables de proceso y los atributos de calidad obtenidos. Finalmente, en el Capítulo 7 se presentan las conclusiones principales de esta Tesis. En conjunto, los resultados obtenidos demuestran que la granulación fundida posee un notable potencial para su implementación en esquemas de manufactura continua mediante la tecnología TSG. Asimismo, evidencian que la integración de modelado estadístico, análisis de regímenes de crecimiento y técnicas NIR constituye un marco sólido para comprender y controlar el proceso. Las conclusiones alcanzadas en esta Tesis representan un aporte significativo al desarrollo de estrategias de control avanzadas y al diseño de procesos en el ámbito farmacéutico.

Melt granulation is a technique of considerable interest in the pharmaceutical industry, as it enables particle size enlargement without the use of water and/or organic solvents, thereby reducing the energy costs associated with evaporation, recovery, and final disposal of processing media, and making it particularly advantageous for the processing of moisturesensitive materials. Furthermore, its implementation within continuous manufacturing schemes responds to the growing interest of the pharmaceutical industry in transitioning from traditional batch processes —characterized by high variability, long residence times, low efficiency, and elevated quality control costs— toward continuous processes that are more robust, reproducible, and scalable, aligned with Quality by Design (QbD) regulatory objectives and the need for more flexible and sustainable production. Within this context, the present Thesis investigates melt granulation using two technologies representative of the pharmaceutical industry: fluidized bed granulation (FBG) and twin-screw granulation (TSG). A combined approach based on Design of Experiments (DoE) and regime maps is employed to identify the influence of operating variables on the critical quality attributes of the granules and on the dominant growth mechanisms. In addition, the implementation of near-infrared (NIR) spectroscopy at the outlet of the twin-screw granulation process is evaluated with the aim of monitoring material quality online and exploring its potential for real-time control strategies. Chapter 1 presents an overview of the scientific and technological context in which this work is framed. The fundamentals of melt granulation, its advantages over conventional wet granulation, and its relevance in modern pharmaceutical development are described. The importance of the application of continuous manufacturing in the pharmaceutical industry is also discussed. Chapter 2 describes the materials used in this Thesis and details the characterization methods employed to determine the quality attributes of the granules. Chapters 3 and 4 address the FBG and TSG technologies, respectively. In each case, the melt granulation process is described and a Box–Behnken experimental design is developed to define a reliable operating window and to analyze the effect of significant process variables on granule quality parameters —particularly particle size distribution and flow properties— as well as on process performance, with the objective of optimizing both operations. In Chapter 5, with the aim of gaining deeper insight into growth mechanisms and regimes across different technologies, the results of the experimental designs presented in Chapters 3 and 4 are integrated into a regime map framework. For the fluidized bed experiments, previously reported findings are validated and extended by incorporating variables and operating levels not considered in the original studies. For the TSG technology, this Thesis extends the existing framework to melt granulation through the introduction of a new dimensionless number, which is subsequently validated. Chapter 6 explores the potential of NIR technology as a tool for the online determination of granule quality attributes through the integration of a sensor installed at the discharge of the TSG equipment. Chemometric techniques —including spectral preprocessing and multivariate analysis— are applied to reduce the high dimensionality of the spectral data and to establish relationships between process variables and the resulting quality attributes. Finally, Chapter 7 presents the main conclusions of this Thesis. Overall, the results demonstrate that melt granulation exhibits significant potential for implementation in continuous manufacturing schemes using TSG technology. Furthermore, they show that the integration of statistical modeling, growth regime analysis, and NIR techniques provides a robust framework for process understanding and control. The conclusions drawn in this Thesis represent a significant contribution to the development of advanced control strategies and process design in the pharmaceutical field.