Modelado de materiales para el soporte de medicamentos combinados

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) representan la principal causa de mortalidad en Argentina y en el mundo. Su tratamiento requiere la administración de múltiples fármacos, lo que compromete la adherencia del paciente al tratamiento. La estrategia de "polipíldora", que combina varios medicamentos en un único comprimido, surge como una solución prometedora para simplificar las terapias. En este marco, la nanotecnología ofrece herramientas innovadoras para el diseño de sistemas de liberación controlada de fármacos. Esta tesis tiene como objetivo principal evaluar, mediante modelado computacional, la viabilidad de nanoestructuras de carbono (nanotubos y nanoesferas), modificadas químicamente, como soportes para el transporte de distintos fármacos cardiovasculares de uso extendido: aspirina, captopril e hidroclorotiazida. Se emplean cálculos basados en la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT) para investigar las interacciones a nivel atómico. Se analizan las características estructurales y las propiedades electrónicas, como las energías de adsorción, las distribuciones de carga, la densidad de estados (DOS) y los indicadores de reactividad química. A través de la determinación de la naturaleza de las fuerzas de unión, se busca establecer las condiciones óptimas para propiciar la adsorción combinada de estos fármacos mediante el uso de los softwares VASP (implementando el método PAW) y Gaussian 09 (funcional B3LYP), y así poder sentar las bases para el diseño de futuras polipíldoras cardiovasculares. Inicialmente, se estudia la co-adsorción de captopril y aspirina en un nanotubo de carbono de pared simple SWCNT (10,0) dopado con silicio. Se evalúa cómo la modificación de la superficie mejora la estabilidad y la interacción de los fármacos. Además, se analiza la adsorción simultánea de hidroclorotiazida y aspirina en una nanoesfera de carbono dopada con potasio y fósforo, determinando un posible mecanismo de adsorción secuencial. Para mejorar el desempeño y la selectividad, se examina un SWCNT (5,3) dopado con fósforo y magnesio, analizando las diferencias en la adsorción de hidroclorotiazida y aspirina para modular la cinética de liberación. También se estudia la reactividad intrínseca y las interacciones directas entre los tres fármacos (hidroclorotiazida, captopril y aspirina) para comprender su comportamiento en sistemas combinados. Los resultados confirman que las nanoestructuras de carbono prístinas (sin dopar) interactúan débilmente con los fármacos, pero la introducción de heteroátomos (dopaje) genera sitios activos en la superficie, incrementando significativamente tanto la estabilidad como la energía de adsorción de los complejos. Se determina que las interacciones son mayoritariamente de naturaleza electrostática, favoreciendo un proceso de adsorción-liberación reversible. Por otro lado, se observa que los fármacos como el captopril y la hidroclorotiazida presentan una adsorción más fuerte en comparación con la aspirina. Esta diferencia en la afinidad de enlace, controlable mediante la selección de los dopantes, sugiere la posibilidad de diseñar un sistema de liberación secuencial y controlada, produciendo así una desorción rápida para la aspirina y una más lenta para los antihipertensivos. En conclusión, este trabajo establece que el modelado computacional es una herramienta muy valiosa para el diseño de nuevas polipíldoras y que el dopaje de nanoestructuras de carbono es una estrategia eficaz para mejorar su desempeño como nanotransportadores, abriendo caminos para el desarrollo de terapias cardiovasculares más seguras y eficientes.

Cardiovascular diseases (CVDs) represent the leading cause of mortality in Argentina and worldwide. Their treatment often requires the administration of multiple drugs, which compromises patient adherence to the treatment. The "polypill" strategy, which combines several medications into a single tablet, emerges as a promising solution to simplify therapies. In this context, nanotechnology offers innovative tools for the design of controlled drug delivery systems. The main objective of this thesis is to evaluate, through computational modeling, the feasibility of chemically modified carbon nanostructures (nanotubes and nanospheres) as carriers for the delivery of several widely used cardiovascular drugs: aspirin, captopril, and hydrochlorothiazide. Calculations based on Density Functional Theory (DFT) are employed to investigate interactions at the atomic level. Structural characteristics and electronic properties, such as adsorption energies, charge distributions, density of states (DOS), and chemical reactivity indicators, are analyzed. By determining the nature of the binding forces, the aim is to establish the optimal conditions to promote the combined adsorption of these drugs through the use of the VASP (implementing the PAW method) and Gaussian 09 (B3LYP functional) software packages, thereby laying the groundwork for the design of future cardiovascular polypills. Initially, the co-adsorption of captopril and aspirin on a (10,0) SWCNT silicon-doped single-walled carbon nanotube is studied, evaluating how surface modification enhances the stability and interaction of the drugs. Furthermore, the simultaneous adsorption of hydrochlorothiazide and aspirin on a potassium- and phosphorus-doped carbon nanosphere is analyzed, determining a possible sequential adsorption mechanism. To improve performance and selectivity, a phosphorus- and magnesium-doped (5,3) SWCNT is examined, analyzing the differences in the adsorption of hydrochlorothiazide and aspirin to modulate the release kinetics. The intrinsic reactivity and direct interactions among the three drugs (hydrochlorothiazide, captopril and aspirin) are also studied to understand their behavior in combined systems. The results confirmed that pristine (undoped) carbon nanostructures interact weakly with the drugs, but the introduction of heteroatoms (doping) generates active sites on the surface, significantly increasing both the stability and the adsorption energy of the complexes. The interactions were determined to be predominantly electrostatic in nature, favoring a reversible adsorption-release process. Furthermore, drugs such as captopril and hydrochlorothiazide are observed to exhibit stronger adsorption compared to aspirin. This difference in binding affinity, which is controllable through the selection of dopants, suggests the possibility of designing a sequential and controlled release system, allowing for a rapid desorption of aspirin and a slower release of the antihypertensives. In conclusion, this work establishes that computational modeling is a highly valuable tool for the design of new polypills and that the doping of carbon nanostructures is an effective strategy to enhance their performance as nanocarriers, paving the way for the development of safer and more efficient cardiovascular therapies.