Medicina de precisión aplicada a enfermedades poco frecuentes y cáncer

Abstract

En las últimas décadas, los avances en la genómica han revolucionado nuestra comprensión de las enfermedades humanas. La aparición de la secuenciación de nueva generación (NGS) ha favorecido el análisis masivo, rápido y de alta resolución del genoma, marcando un antes y un después en el diagnóstico molecular de patologías complejas. En este escenario, la medicina de precisión emerge como un enfoque innovador que busca adaptar las estrategias diagnósticas y terapéuticas a las particularidades genéticas de cada paciente. Esta aproximación cobra especial relevancia en el abordaje de enfermedades poco frecuentes (EPOFs) y del cáncer, donde los desafíos diagnósticos son frecuentes y las decisiones clínicas requieren alta especificidad. La presente tesis de doctorado se centra en la aplicación de la medicina de precisión- sustentada en tecnologías de NGS- al diagnóstico molecular de EPOFs y la identificación de potenciales blancos terapéuticos en cáncer. A través de un abordaje interdisciplinario que integra genómica clínica y bioinformática avanzada, se propone no sólo optimizar los procesos diagnósticos, sino también mejorar el pronóstico y contribuir al diseño de estrategias terapéuticas más precisas y efectivas. Se analizaron múltiples casos clínicos de pacientes con EPOFs, donde el uso de secuenciación exómica resultó clave para la identificación de variantes con potencial diagnóstico, evaluadas bajo los criterios establecidos por las guías ACMG/AMP y ClinGen. Se desarrollaron en profundidad dos estudios de caso: uno relacionado a deleciones en el gen NPHP1 asociado a insuficiencia renal crónica, y otro a variantes en PSMG2 vinculadas a Enfermedad diseminada por BCG (Bacilo de Calmette-Guérin). Ambos resaltan la importancia de la correlación genotipo-fenotipo, la validación por segregación familiar y la correcta clasificación de las variantes. En el ámbito de la genómica tumoral, se desarrolló un pipeline bioinformático optimizado para la detección, anotación y priorización de variantes somáticas a partir de muestras tumorales. Este esquema, adaptado al análisis tipo “Tumor-Only”, integra herramientas automatizadas que permiten identificar mutaciones relevantes y vincularlas con bases de datos clínicas. Su implementación facilita la detección de biomarcadores asociados a respuesta terapéutica, pronóstico o diagnóstico, aportando valor al abordaje personalizado de pacientes oncológicos. En conjunto, este trabajo demuestra que la incorporación de tecnologías de secuenciación de nueva generación y herramientas bioinformáticas al ámbito clínico permite avanzar hacia diagnósticos moleculares más precisos, incluso en contextos con recursos limitados. Los resultados obtenidos reflejan un progreso significativo en la aplicación de la medicina de precisión en Argentina, con el potencial de transformar la atención médica mediante un diagnóstico más oportuno y un tratamiento más adecuado para cada paciente.

In recent decades, advances in genomics have revolutionized our understanding of human diseases. The advent of next-generation sequencing (NGS) has favored large-scale, rapid, and high-resolution genome analysis, marking a turning point in the molecular diagnosis of complex pathologies. In this context, precision medicine emerges as an innovative approach that aims to adapt diagnostic and therapeutic strategies to the genetic particularities of each patient. This approach is particularly relevant in the management of rare diseases (RDs) and cancer, where diagnostic challenges are common and clinical decisions require high specificity. This doctoral thesis focuses on the application of precision medicine- supported by NGS technologies- to the molecular diagnosis of RDs and the identification of potential therapeutic targets in cancer. Through an interdisciplinary approach that integrates clinical genomics and advanced bioinformatics, the aim is not only to optimize diagnostic processes but also to improve prognosis and contribute to the design of more precise and effective therapeutic strategies. Multiple clinical cases of patients with RDs were analyzed, where the use of exome sequencing was key to identifying variants with diagnostic potential, evaluated under the criteria established by the ACMG/AMP and ClinGen guidelines. Two case studies were developed in detail: one related to deletions in the NPHP1 gene associated with chronic kidney failure, and another to variants in PSMG2 linked to disseminated BCG (Bacillus Calmette-Guérin) disease. Both highlight the importance of genotype-phenotype correlation, family segregation validation, and correct variant classification. In the field of tumor genomics, a bioinformatics pipeline optimized for the detection, annotation, and prioritization of somatic variants from tumor samples was developed . This scheme, adapted for a "Tumor-Only" analysis, integrates automated tools that allow for the identification of relevant mutations and their linkage to clinical databases. Its implementation facilitates the detection of biomarkers associated with therapeutic response, prognosis, or diagnosis, adding value to the personalized approach in oncology. Together, this work demonstrates that the incorporation of mass sequencing technologies and bioinformatics tools into the clinical setting allows for more accurate molecular diagnoses, even in resource-limited contexts. The results obtained reflect significant progress in the application of precision medicine in Argentina, with the potential to transform medical care through more timely diagnoses and more tailored treatments for each patient.