Efecto de la ceramida-1-fosfato (C1P) en la proliferación y de-diferenciación del epitelio pigmentado de la retina

Abstract

El epitelio pigmentario de la retina (EPR) es una monocapa de células presente entre la retina y la capa coroides del ojo que cumple un rol fundamental en el mantenimiento de la homeostasis del tejido. En diversas patologías retinianas proliferativas, las células del EPR proliferan y experimentan una transición epitelio-mesénquima (TEM) que desregula sus funciones naturales. Mediante la TEM las células del EPR modifican su morfología cuboide a la forma de huso típica de las células mesenquimales, muestran una remodelación de su citoesqueleto y aumentan el nivel de expresión de marcadores mesenquimales lo que conduce a un comportamiento migratorio e invasivo de las células que conlleva a una lesión de tipo fibrosa, alterando el normal funcionamiento de la retina. La proliferación y la TEM son procesos que se desencadenan por la presencia de diferentes factores moleculares que actúan mediante vías de señalización específicas, establecer cuáles son es un componente fundamental para diseñar tratamientos efectivos que potencialmente den solución a las enfermedades proliferativas de la retina. Si bien en la retina los mecanismos que promueven dichos procesos aún no son claros, al día de hoy se sabe que el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) induce la transición mesenquimal de las células gliales de Müller y de las células del epitelio pigmentario de la retina (Kanda et al., 2019), que la esfingosina-1-fosfato(S1P) promueve la secreción de citocinas proinflamatorias, la proliferación, transdiferenciación y migración delas células gliales de Müller y del EPR (Simón et al., 2021) y que la ceramida- 1-fosfato (C1P) induce la migración de las células gliales de Müller (Vera et al., 2021) y del EPR (Simón et al., 2022).El hecho de que C1P tenga un rol inductor en la migración permite pensar que también podría inducir la TEM. Por tanto, el objetivo de este trabajo es analizar el rol de la C1P en la proliferación y transición epitelio-mesénquima de las células del epitelio pigmentario dentro del marco de las enfermedades proliferativas de la retina. Para ello, expusimos cultivos de dos líneas celulares derivadas del EPR al tratamiento con C1P y luego determinamos sus efectos en la proliferación, morfología celular y expresión de marcadores mesenquimales. Los resultados obtenidos en este trabajo demuestran que C1P no induce la proliferación de las células del EPR. Sin embargo, hemos observado que C1P induce cambios morfológicos en estas células y también aumenta elnivel de expresión de marcadores mesenquimales, como actina de músculo liso α (α-SMA), vimentina, N-cadherina y fibronectina, lo que permite considerar a C1P como una posible inductora de la TEM en las células del EPR. A su vez, resultados preliminares evidencian que el tratamiento con C1P generó un aumento en la expresión de TGF-β y SphK1, estableciendo un antecedente positivo para profundizar en el análisis de C1Pcomo una posible reguladora de otras vías de señalización que también conducen al desarrollo de fibrosis en la retina.